PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- ` W+ I4 |3 h" F% B: z1.简介/ | i) k" `9 @ I+ F9 [9 P
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
8 V$ h* w. h. N$ Z8 Y$ I4 _8 j5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine $ M0 u5 G& k* `& o- e/ y
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺: m6 E; _* k. c4 t
分子量:410.4
+ t4 J1 v, z, @% J: R) V' k研发药厂:诺华制药,Novartis: O1 b1 i* ]/ A+ A. }# s2 p" _
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9$ E* [# }4 ^! s8 v+ c* H6 q: g
临床药:游离碱=1.1:1
# y; D! |0 E. Z7 J1 q( u6 w! }! JPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。8 d1 D& p6 y9 x S0 D
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ' p& D2 ~3 R% Z
1 B; y; y2 z+ hIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
" C3 {4 N% i# ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813+ [# D1 X4 S) ^9 x
2. 剂量和给药方法' o+ S& x# b3 r2 `1 E3 q2 _' R- { n
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
( C6 ]4 O" y: R# l6 p& u; e% o每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法9 S/ d: [9 x& g- X& p2 X2 q5 G( [
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。$ b- f% N- y6 v- K
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。$ Y( {# C" `! k! ]2 t4 i
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
9 G! I/ G7 K y& W0 \/ r6 {' p" y 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。# x3 Q; k" X/ [6 \
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
" E2 @9 s c; g. y; \% G& b(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
. }- d# N6 ?8 u, U8 Q( a% A(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。9 V# a4 V4 ~) N) C+ q
注:易蒙停的使用
" W" W* a! l8 s, D" X; Z易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。$ f9 V; j- {% }
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。9 V: k% t$ |5 O# v" f& x
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
! i j; F" M+ W( g: f/ [- ?注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。* ~8 b: f# {6 e. l
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。' ^( e( H0 ]0 @6 S( N' U
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。! n' Y8 E$ N% i/ m6 l, T
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。2 Z' K4 A2 Y, K7 ~
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。+ ~% o7 `0 L7 n- S
四磨汤口服液( c& w P. C; I8 W/ Q( e
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。' {% c. U2 c2 r
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。! Z' H$ y: j- j# g# r. O8 \
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
! Y0 l, E9 ~( n a' l- ?. o(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
* b) x0 b* R7 \7 ~1 _6 ]4 u m(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。% l# b! x" p# s! J% A" V- m
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。6 H6 D* i1 ]9 P2 x# M( N0 Q% x
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
. A! _" E9 n3 @2 [药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。/ ^ ~. Z/ G Y6 B/ h% z" r( h
4 背景:
& L! h7 x. B/ F; J7 [, l# ^ e6 F克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.' _/ H2 {. `" ` \
方法:6 H6 L6 s+ d6 {' o$ ~! P- F+ S
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
* q. N4 q* I0 N5 Z0 \, \小组结果:
$ B2 c3 w6 q: P9 T- Y: @; _) O15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; ^1 c$ J) S, I3 U) |; a最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的." `# d$ p0 l* T. B( e
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
# u: D* J+ B- K i) ]结论:
4 @% L' d: P+ a; Y0 b1 u! \0 u联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
: y) @. [* y5 |6 ?- n(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
$ p9 {' u( @2 ahttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
$ m% I2 Y p. e$ n6 i一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。# E' d3 x# p; @8 i/ f
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. |0 Z- _* d1 C$ C; Q1 o
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
6 I. [3 y+ x. ~( J( F. M(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
9 n$ X+ y1 d$ q' C, ?+ Bhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265! L- B" K- ^- t
5.病人身体要求4 c Y( w& S- _
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
0 Z# d5 b7 P; z( ^- [(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。" J4 |& ?1 p0 G. m* l5 T
(3)血小板≥100,000/μL。
5 r2 x( j! G, a" t(4)血红蛋白≥9克/升。
) R6 O6 O8 k" O L5 h' l( `(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( M! {7 ^! }) \4 A; j9 F- H2 t(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
" G8 E F4 ]3 W9 d+ C(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。, u3 k4 q+ O& Y/ S6 p5 Y Z
(8)能够正常吞咽药物。/ y2 [/ F" q8 `" U
6.适应对象2 t3 ? |( k- k- V
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。5 q; t4 Q# n! g8 n( f7 u9 t
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。' B6 l# ?- G; x1 B. a# w+ v4 D9 `
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.+ [- C: Q5 g/ n9 R3 W9 {7 Z$ W
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352318 x3 Z0 |/ t- c- R1 G* [6 Z
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
9 w& U O/ K5 b7 A1 ?8 r(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma) e$ D) x$ h# l$ d% Z4 {* w
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56147 w- U3 f( T4 Y' Y& A. d9 t. C
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 G0 J6 a& s5 u6 L" O R/ e6 M' ]# B
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。 t( |/ ^: C" v' D
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients0 q w8 }4 D# y5 L
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
' }' K0 V+ V" o/ l) v7 P5 B- I(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
7 {1 [, s8 t9 O' M% [(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
9 @, F( j: K9 v% B, s# }EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。4 @8 P' `* p5 Z4 y* U2 w5 m1 A. d$ L
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.0 w3 \8 L2 C6 o, J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
! c' {/ P Z: X( T3 A8 hhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
" P: u6 r) q; n1 z(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# m5 G: m. S% H9 t% v(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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: z+ q+ r, T/ p
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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