PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
4 \2 q! x J7 W1.简介
, H, ] o/ r8 l2 P" s英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
; y, X9 B6 l( J. I: j5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine " @3 s; n5 J" Y* F9 Z
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
- ~+ @) m% o W* a( h3 U分子量:410.4 D9 y$ w0 U* z& z+ K
研发药厂:诺华制药,Novartis' _7 {8 p3 z; G% B, H
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
: C5 c- s& |9 P* m% \+ I' |) X' L临床药:游离碱=1.1:1! p7 j& y% P: |3 S
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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?* Q T+ S5 t% T' u N2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
# c% L( E$ \! ?4 \$ b0 f: A* r
2 E0 Z9 E7 G9 p; ~Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.) j0 v" t/ s! u0 p2 E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
; N: z8 P; D5 i4 U" V2. 剂量和给药方法 M9 M ~' x3 u: Y% f
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。' T# l" `' X+ r9 O: Z
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。2 X# }& I: Q- g( C9 H' @
" A+ S7 s" g, m% Y* h0 N; h) j2 e
3 副作用和处理方法
+ m1 a0 D# ^/ }8 v6 w( Q; wBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。) }% Y+ T9 C9 z! i1 {2 C& ]
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
3 Y, L. |1 H) H/ j0 u$ [ 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
9 ^/ k3 Z% ~( x8 N8 \! K6 K% l/ [# } 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。6 _8 e6 K( q) B- M
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# H- V5 U- B. e% q2 P& d(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。. T+ v( c4 _' J- i5 R% I* u ~
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
) ~( {4 B) p) m0 q9 U3 r, Y: P注:易蒙停的使用
/ M' v! d$ u% x+ {! i# u易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
" r* X2 y# {# ?5 L1 l若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 `% F6 x Z* t- e) n7 l避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
, F2 M- E' u' F注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。0 x% v) q5 c7 r
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
, `; F$ h+ J8 S: o5 y4 N2 k. G(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。# ?% b! v' r' c. s3 ^
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
7 M) j* w$ x( |& }! V(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
4 [5 w6 m ]* |( B2 ~; l+ \; {四磨汤口服液
7 R; }" l3 `5 S' V- [. c甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
( |3 U; J6 B( u$ J地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
4 T& Z/ V* |3 A) x乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。- k$ X/ q+ p- u
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。3 k. W8 o* B$ v: Y' V& k
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
: U1 v2 H7 _- L(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
6 G8 x2 l- z) k+ I1 e心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 x0 c' C7 _; X1 O
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。+ Z x& t V6 c" I* V. r6 Z# R- t
4 背景:5 i( A o( C1 S% e
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药./ _+ @5 [! C7 Q! d
方法:) y, z- \4 N6 d4 @6 b+ B
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) G6 {% Y( q( {) a4 H小组结果:
% w! d1 g4 [- v, [0 \" T15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
) Q1 M+ D9 s$ [最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
2 r* ?$ G Q8 K8 Y4 V6 Q8 C- b3 DB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。) [' }" o" i7 l. @# Z
结论:
& \' i2 Q) j! m, T9 `3 m联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702964 u; O) C8 D2 L2 N3 m: z2 P* [
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors- v( L/ l I# E5 [: t+ U
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full) ?( ]+ T" P5 _' Z
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。4 F) i/ [, ~7 u4 X+ J8 a! c0 R
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
1 P/ c3 J* ~1 q9 u5 u; dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491! ?" d" P& c$ k7 u1 T5 l5 Z
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
- p! j+ j; W: Q( Q) B8 ahttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
& d# N5 d/ l- |; A5.病人身体要求1 |, J& g% G3 O+ t
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。, e; `. {- D! B* x
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
9 W: o( U6 r& i7 T) Q) C9 u3 h(3)血小板≥100,000/μL。
& D2 C3 m) Z! v0 u0 ]- E( W(4)血红蛋白≥9克/升。
$ \0 ^- J) R# w3 C! p(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 }) \% j& O7 s2 P1 \( p7 S! i; w! a(6)电解质水平(钾、镁等)正常。: W5 E0 q/ D2 V4 u
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。0 h& i' W. K) Q! x
(8)能够正常吞咽药物。
3 O: F! G. S/ R( n1 i- U6.适应对象1 S$ G" q. |5 G( S0 c2 [
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。0 K2 f9 k7 Z2 i) K n7 z% z7 Z( m
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
% X4 e5 Z$ f4 W( B: VCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
) N% r; X/ I$ a" @% Whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
+ A/ V& O. B2 p' X1 S) L; E" R 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。# x. y# d( o8 Y
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma/ Q1 _3 ]" ~2 ^& o1 A$ f
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
/ b: t \1 s5 I# I 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
; f- x2 ?1 [' {6 B9 ?, C& ~该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
2 W/ H1 O8 M: J2 QPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients+ |/ O1 W- K7 J' P9 N1 f
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
8 t7 B$ K6 V2 t& }4 W' U$ }, w(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
+ c+ r; V( Y& p; m(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
% A9 U4 J9 ^. yEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
( S3 K- e8 Z5 @% lTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
2 X' C7 o8 k' _. phttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 L9 T" G* L# I: B3 k f _/ L
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/0 ^- g. k" V6 T$ A. ]8 v" N1 v k
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
% L' D) Z3 c# G; P(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。" X3 X n5 X! l1 R+ V8 s, Z
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& y: I, c0 u* K/ ]# Y6 \0 @
1 T$ x* E5 Z- @% C$ L1 R, S5 nBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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