本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ( X( [3 {; _! M/ h, _- a+ z
: g6 |* W/ l* J* r7 w达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明+ `" l5 o1 r e0 F: j
1简介
: b2 z) U: D8 C, {4 U8 W: K达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。. D, V- J. y+ N; A( {
1.1分子结构式
: t+ m( T7 J0 h2 y. z n
4 _( H$ {( t. F$ L* Y1.2分子量488.0
- f( M2 Y" v+ y0 O4 Z1 i8 r1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
2 e" M- B7 q5 w' Q$ A- j1.4临床药形态 游离碱9 T: I6 W) J+ ?' O
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
- A) f3 ]: ~0 {4 u/ S* w2剂量和给药方法0 W5 O; b+ T) s" X6 R8 o( s% _
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
0 @: P- ]1 p# `; }5 S3 药代动力学; c4 I4 f+ E: N1 e# q' U1 r( }" `
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。1 F' Z/ O1 j! r! s( G
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4 非小细胞肺癌相关临床试验# N- j; j; b! n4 F% |; a
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)" T: u+ T& e3 o4 n( r
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
3 z" B! k5 N" j(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
% @( ~& e0 q8 s8 q% i" P: J' ?http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
6 |/ ?- z# x$ G# Q) k; K(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
; \! ^3 b6 Y% F8 G& d' B9 K% A, s1 Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
) [, o! f0 E1 V0 q ?3 k+ E+ A B(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
4 a q$ Z3 i) m7 ^# L- D2 L2 Q$ n# ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
f# R8 e6 [6 F9 Z& `: M(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors% j' M2 W9 G8 V$ m$ r
(1期临床,已结束)
- N- x8 C$ H6 z4 b8 khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16" [# Y0 a4 {/ S: A: R& c( h8 W
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)( s V; A( N! l8 _
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 * E; |1 ?, A" w4 T- v8 {2 C
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)# q/ j) N6 d9 ?/ X
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31- P% n0 ]- B, ~( @! w2 I3 ` G
5 副作用和处理
+ F( i2 C3 G* I, d1 f5.1 副作用
2 N z/ @7 s$ c( o/ N1 V- A   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5 B* }8 H7 x' n% p+ w5.2副作用处理( k5 N( ?; A. b& q- y4 n7 q! R
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
$ `" Y/ j% K5 ?. R+ R注:易蒙停的使用
8 }* t8 ~" v3 M' h- ^' ^2 T- A易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。! R. G) W Z' d8 M) N( \
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
* Y( ~0 H4 X3 C7 {& w避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
2 m0 Y4 Q# a( S% N1 R注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。9 G* t L; I$ V7 ^' x4 F
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。( q k6 Q q o
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。! o8 V3 j* |: w* u& I5 r; j5 E9 n
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
5 f0 Z7 T& Y& E0 G3 t$ U/ _(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
" ?- g- j1 E4 }: J(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。: d2 x9 F/ P1 W( x) i
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。+ H; y; Q: J+ u, J
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
4 L1 E( ?; z; `9 v7 t u; I2 d: A上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
]8 d# n( K$ B; A: a/ P6 K- R) v' I(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
% l8 r! \9 Y2 K* W# T(7)便秘:火龙果、杜密克等。" r! v' k9 y- o6 o; i* y: ?
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。" k/ K* Y8 s' t* ^: h
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
7 G% B" M; R9 t, E, W9 ]8 m(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
# ]. \$ |( O& j' z, F$ G/ y. w(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
# \: @& J! x. O(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。$ G# C2 V3 Q( A" I- _2 y
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。" J; Z6 Q, ]' F3 B1 F
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
* _# _, Q4 o8 q5 g6 o6 |3 u(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
# ^; T! Q! n% e- Y) k' _( c1 B6药物相互作用0 d" e$ G, i% p) F }
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。4 h% y% `) b' X
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
5 y; T5 C y2 W( p4 [3 G阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。7 ]; h- L( {$ `% N9 `6 h [
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
# D w/ A! H0 @! h& X$ v- U3 v. L" Z利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。5 z( e+ A' f) N. ?2 t: q2 P- \6 k% i
7 临床有效率- B& Z: m3 a- c0 M- A8 F6 z u5 N, t
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