另一篇专门讲怎样战胜特罗凯抗药性的文章。不知中国能否找到跺抑制剂HKI - 272和爱必妥（后者应当好找）。5 w9 ?) |3 L0 P) L- r( _
- M; E& u( y9 h% @1 k 寻址厄洛替尼电阻7 O0 E3 K. z1 \9 |3 k* l* N% k4 [
一，概述和背景
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, V; Y/ o8 Z8 D5 X7 e8 Y" h+ o2 wA.表皮生长因子受体和肺癌
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. K/ H( p7 L9 J, ?: U# H. C* |3 g人体细胞与基因重复这个过程的正常部分之间的信号有一个复杂的系统。复制增长，修复受损细胞和其他职能所必需的，基因信号启动复制的其他细胞。在信号故障是癌症的重要组成部分和酪氨酸激酶是一个重要的的目标：, H8 {- ~: g6 D8 A% Q4 M6 K
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对肿瘤细胞的失控扩散是癌症的一个标志。在许多类型的癌症，激活细胞信号转导通路中的基因突变有助于增强增殖和癌细胞的存活。一个良好的特点的例子是在酪氨酸激酶的突变，调节细胞的生长和生存的酶，。酪氨酸激酶活性，在正常细胞中紧密监管，但由于在某些癌症，包括肺癌的突变失调，增强癌细胞的扩散和生存。酪氨酸激酶分子靶向治疗癌症的有吸引力的候选人，因为癌症成为依赖于酪氨酸激酶突变的增长信号。酪氨酸激酶需要三磷酸腺苷，其酶活性，从而模仿ATP小分子可以结合激酶突变体灭活他们inveas增长因素的致癌细胞过度重复提示。克拉克（6）
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! L6 X- E- C8 N7 l肺癌患者的分组已经在表皮生长因子受体（EGFR），这是与各种形式的癌症，特别是肺癌关联的突变。 Vikis（2）。 “最近的工作已经确定了一系列的体细胞突变外显子18至21表皮生长因子（EGF）受体（EGFR），使肺肿瘤反应的吉非替尼和厄洛替尼疗法。” Vikis（2）。这些人EGFR阳性，作为衡量一个敏感的EGFR突变试验。见哈佛EGFR的测试。2 Z. y$ D! h$ B$ @
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特罗凯是表皮生长因子受体阳性的患者反应率约60％，反应率进一步后，特别是外显子（S）上的突变位于不同。 EGFR阳性患者主要但不完全非吸烟者，腺癌。一些清淡的前烟民和一些鳞状细胞癌患者EGFR阳性。 EGFR阳性的患者会出现异常EGFR信号驱动的肿瘤。与癌基因瘾，一个似是而非的理论。1 x1 h5 p% q+ c7 P& Z" E7 s1 n
' U- G4 A3 \' d5 ?. @EGFR是雇员再培训局的受体家族的一部分。包括Erb2在内的其他受体之间的交叉信号时，虽然其他受体在肺癌的确切作用目前还不清楚。
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虽然特罗凯的初步反应率是令人印象深刻的部分甚至完全反应，（彻底消除任何可见的肿瘤CT上的药物），许多患者产生耐药性和Tarceva生效。为什么患者产生耐药性，我们能做些什么问题。
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二。 T790M突变的发展
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- V1 z' M6 ?' TA. T790突变
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然而，许多患者的初步回应，以特罗凯药物不再有效。原因似乎是在T790M特罗凯抗EGFR突变的发展。 “使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肺腺癌已经取得了巨大的成功。，但是，谁开发的抗TKI治疗的患者往往获得一个体抗突变（T790M）位于表皮生长因子受体的催化裂（表皮生长因子受体）的酶。“ Vikis（2）。 “的患者，经药物治疗的进展，它已被观察到，往往是次要的”抵抗“突变外显子20（4-6）收购。这种突变，T790M，出现在这些案件的50％somatically。” Vikis（2）。更改涉及苏氨酸，蛋氨酸替代的表皮生长因子受体（EGFR）基因的氨基酸位置790（T790M）。“犬养（3）。”约有一半的获得性耐药的EGFR - TKIs的，几乎总是发生在在治疗过程是一个在密码子790（T790M）中学突变引起的。“福井（8）。
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$ a) \/ k1 y( \2 D7 y( u4 |: b4 kB.测试的基本原理和T790突变的特点
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& P& c4 F: T$ t2 N" D: aT790M突变起着重要但不是唯一的作用产生抵抗特罗凯。这是有道理的，以确定其影响时特别门诊。见gxsgenetyping.com <http://gxsgenetyping.com/>概述T790测试。它可能使患者服用特罗凯的突变每年的测试，或至少在出现特罗凯不再有效。
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. \3 v0 k! L+ X& b5 s% K7 ~% F$ `“T790M测试使用相结合的蝎子®和武器®（等位基因特异性PCR）技术，这种方法允许发展非常敏感的测试，可以检测在正常细胞的背景基因突变。实时PCR为基础的测试，可以快速识别和定量基因突变的突变可以发现：正常的DNA突变的比例为1:100，这使得试剂盒检测不能使用的DNA测序方法检测的遗传变异“。 dxsgenotyping.com <http://dxsgenotyping.com/>9 }( H& V; x' M" v
; t h8 O. I6 B9 R! W( {) I三。泛抑制剂' `5 B$ c$ V+ `, W: X/ t
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A.总体方针
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泛抑制剂suprresing T790电阻细胞研究取得了一些成功。夏尔马解释：3 y; F& a8 ^# j1 w* D1 U. r9 `
“在非小细胞肺癌治疗的主要挑战之一是设计抑制剂，可以克服T790M突变所赋予的药物结合的立体干扰，不可逆抑制剂似乎在这方面表现出一定的承诺，在大多数情况下，不可逆抑制剂形成一个共价内表皮生长因子受体或Cys805 Cys797内ERBB2 - - 至关重要的半胱氨酸残基债券，在各自的酶的活性部位，鉴于这一事实，只有EGFR和ErbB2（反对ERBB4）有相应的岗位在这些半胱氨酸，不可逆转的ERBB抑制剂表现出非常高的特异性EGFR和ERBB2从我们实验室以前的研究已经表明，不可逆的双表皮生长因子受体和ErbB2抑制剂HKI - 272（编号136）和HKI - 357（编号37），以及不可逆的EGFR抑制剂EKB - 569 （编号137）都是能够克服在独联体国家中在EGFR L858R突变与吉非替尼抵抗由于到T790M的。夏尔马（5）
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