PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
5 t- r( P* S# p: y/ U* K" e1.简介
- l/ v8 c) j6 ^0 a英文名 NVP-BKM-120，Buparlisib5 [* w, r) ?) I
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
& G' Q& l- C0 z; r中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
& G# D: U" r. |1 y- J6 K; @分子量：410.4* V5 }8 v2 ?0 @1 ^8 @; ^3 m
研发药厂：诺华制药，Novartis
. }. }- N0 j/ J% |1 z* F临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9' @: o$ Z7 t* S8 L$ M' v+ i
临床药：游离碱=1.1：1
2 l1 C9 r0 |: w) ^PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。' r( b8 G+ r1 d1 U8 `: @
% e7 U' t) |" U* ?2 J5 G2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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. _) l6 l* c3 DIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
; r7 C) w% E3 Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
# L& m7 k6 y. Y9 p2. 剂量和给药方法0 b# \" V1 Z- w7 _, a8 F8 B5 j
BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。* C+ `5 u8 U/ r; u& R& ?0 U
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
4 O3 s+ h/ X. n8 D, e6 { 9 r( A, D M% Y% U8 f
3 副作用和处理方法/ Q1 h0 X* i4 x4 b5 Q
BKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
* }1 s8 h5 h5 t6 r9 x 100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。8 t Y5 I0 }3 g1 u" i
80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。0 K% K: o2 \+ I
50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
1 Y2 D7 ?) U. w* o8 k: N7 L' G（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
8 O0 b: _- Y0 {3 v6 D2 k' X（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。; \4 s/ V% x( e
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。$ ~* D) G9 g u: h$ g5 |3 b
注：易蒙停的使用 G) T4 E$ V x
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。6 a" i/ u9 b) `' U& {, v4 \0 l
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
! G6 w/ v" H0 ^3 {4 _: ~避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。 P1 X' J8 Q# X- r7 t2 G0 T
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。& R2 b2 b# H. P. S) M, `
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
! h' \3 F% t0 g% f（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。0 K; e7 ]5 A! E' k( k/ r" t
（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。) z p1 w7 v5 T
（6）无食欲。少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。' S2 d. j8 t6 U2 q* @
四磨汤口服液; d# }& p$ a8 K! t$ d# ?
甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。# ^) P; b0 s! U
地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。- h3 {) A' @: Q0 y0 x% O0 O
乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。/ A' a6 V% \% y0 Y" |0 {
（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。
) X' J1 O0 @2 d" R$ {（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
1 j" y1 X& h; o0 A; j/ w（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
1 R5 D6 Q* P, C/ }9 }4 P心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。" y$ O9 y9 Z' t4 u( R3 Q# D/ A
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。% T, b" l# M& g4 I( Y
4 背景:
o* Q; ~ r1 {2 y克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
# \' n7 m4 ^! S9 `5 d( T& q方法:. W+ Z" X3 e- F4 |9 v/ v( ~% W
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
% u1 I' ^7 W j" b$ i( S小组结果:+ c4 V5 ]( M) @4 A/ R3 `
15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。6 x9 y/ c1 K" c6 o8 y; I0 X5 Z1 h
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.& H( x$ ]8 G/ y7 X3 }
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
8 j8 n1 L: n) w3 `, _结论：1 i6 c9 J+ M* a7 P4 C: V9 j4 ^
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
) T) u3 W' O& N" U$ `/ F8 t（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 q3 B9 A* D8 o8 v
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
& w/ C" e$ b0 b: N4 c5 s6 L' B一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。) X+ V. u1 G X
（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer5 ]2 N H/ u0 n' \# S9 P, p0 o
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491* F6 U' Z- g0 }5 x
（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib" P; b E# w& [3 y
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872657 W6 _/ q9 l, u) F% N6 E
5.病人身体要求
, r) }, R8 j' T4 |1 R! j（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
) `1 U- t0 G" T, f: f5 b（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
, ?+ z) B* n4 Y t& p, g（3）血小板≥100,000/μL。6 k1 h9 f4 ^4 q$ n3 N# \
（4）血红蛋白≥9克/升。( t2 J" e2 `) y3 |
（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
4 G$ R2 }, d c V9 C8 {' K（6）电解质水平（钾、镁等）正常。9 H0 I8 D( X! N
（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 H- M" O4 A: e7 N（8）能够正常吞咽药物。. ]1 g. i) l9 e7 U! V9 S
6.适应对象& P4 F" A9 I5 d5 i+ I
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。$ O/ A# m4 Q* m, J R1 a6 L2 n0 {& G9 f
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
. T& H t5 {% H# gCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.$ Q$ r4 F& s2 E- J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
) H2 E/ Q* o- a Y 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
# o4 \% ]5 ]: r. Q(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma A) L. g1 s0 [7 |- c
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 a( K7 F6 }' a
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
7 T; {0 D! [, D该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
/ X/ _* T# h% t+ ~ kPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients8 F0 M' i0 H( ` `; p7 u$ U& d
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
% v. i/ m Z0 A" p（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。$ M) M& d2 z9 e
（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
: ?3 }2 s# K# i: B EEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
+ F9 n! i$ {6 ITransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.# X/ C. W s1 a' f5 n# _
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474# s. y; j# y7 x
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/5 X' b6 T6 E% F% ?
（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
- Y1 R6 J. k- H6 @/ d; E" R（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
0 N' n% I; e, u$ R+ t! j1 F" ~=========================================================================7 h' ~8 j) R0 p9 g
" [4 g( O+ l! c+ hBKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的。 $ t' |8 f8 J# Z D% h
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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