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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
' }( H2 P' e3 ]( t+ {) tCancer Discov. Aug 2015 0 d }/ z7 X! \$ `* A
摘要 ' G$ i$ Z" [& I: W! e
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 0 P$ \ q' J, S9 L0 @. f
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 8 u9 Z2 f: L& [ C
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 " y7 x2 P- ^* x" ^: R0 _
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 4 G/ c- a/ _, H8 \7 X
背景 , L7 m$ a8 E4 G; M1 _0 V6 n# c
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 5 Q3 Z0 ^2 ]- M
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
* L& W+ t6 j, x6 A! [+ V3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变
* c" t1 m0 ?8 f j& l% w: A
0 O: y1 K& _; t z' U* Z$ a
Multi-tumor regions ) j. j$ y8 L: s' e: {6 e
方法
7 N& ~. C- b$ p( |' E9 @1 L
+ X# S9 |% m' R+ J
结果——体细胞突变的瘤内异质性) \& `1 X: b Z5 { A
以EAC005患者为例 3 j: {6 B1 U$ ?% _) |. o0 r+ g( i
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: + W: e) ?0 Q* L8 f, t) W
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位 1 w5 f# S+ ?/ K. W; D9 Y
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 3 A! { M! t7 a" ?% I: i8 u6 n
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 5 j: [( k/ E3 e+ F* G1 n
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
/ a( i; V9 v$ k7 z. H' d! H- g* c% w后三类均属heterogenous突变 " c3 \; Q8 i1 d; u& i" X
4 P5 ^$ D. W5 F) \/ B
其余7例患者的进化分析
, Z, N: ^3 a H: w5 v
2 f7 H; w7 l4 \ I* y' S# W8 @8 \0 b! X异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 2 V5 h( Q1 O4 I3 ?
. k* G7 ]1 Y; K! Q6 k& U
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。 P4 t7 `6 U& K3 | C7 X
3 ]* u3 i, u; m% z+ c2 w: H结果显示:
+ V7 I, k1 q3 R6 x$ W& d8 C1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 0 e4 a( `5 I' r9 P# ~
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 8 ]- m; p% K* d/ l3 V6 D0 T/ Q
' }) A; V5 h3 a. ?* ~M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
/ e6 y4 C( O! F; j4 U; T& W0 p1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
0 L% x7 m* y* ?. ]- i& e2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 ( v- z9 b9 |/ e4 ^% Z
结果——突变频谱的时空解析 6 e. D) Y z# B: X8 f
3 Z* J# _. i% b# [8 W) [, G4 Q6 G; C
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 0 q$ {; I& b% w% S
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少
e) F) l& Q2 l7 S' B' T- K7 j6 V
8 [- c0 }/ k" s g
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
+ P9 }+ J; S) P2 Y
0 ^5 ?8 I, M* j- C
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 2 E, \# Q1 s7 [
讨论/ i* H* b( o9 b; S7 s
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部 # G$ K& W8 V; T: L: \' |( i
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
4 H; T; q7 P1 B2 c3 G# S! i3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点 ; T- N0 q. L0 v9 c1 J& j7 f4 R
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 : t% R0 U) n* }+ S, m0 b) `7 c
转自吉因加科技微信订阅号! E. S3 j' P' C6 N* a! \
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