设为首页
收藏本站
开启辅助访问
切换到窄版
患者服务:
与癌共舞小助手
微信号:
yagw_help22
您好!请先
登录
或
注册
登录后查看更多精彩内容...
只需一步,快速开始
快捷导航
搜索
首页
Portal
社区
BBS
临床入组
直播
微信精华
APP
健康资讯
搜索
热搜:
2992
用药讨论
肺腺癌十年
特罗凯
184
凯美纳
阿西替尼
胃癌
胸痛
多吉美
索坦
4002
脑转
二线化疗
DCA
腹胀
恶心
发烧
淋巴
腋下
气喘
装药
与癌共舞
»
社区
›
交流分区
›
非小细胞肺专区
›
综合分区(含EGFR突变)
›
【癌情追踪】一文揭开EGFR20外显子插入突变的神秘面纱 ...
【癌情追踪】一文揭开EGFR20外显子插入突变的神秘面纱
[复制链接]
微信扫一扫 分享朋友圈
已有
23861
人穿越成功
教程:手机怎么扫描二维码
1311
0
癌度
发表于 2017-2-22 09:57:17
|
查看全部
|
阅读模式
来自: 北京
马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要
登录
才可以下载或查看,没有账号?
立即注册
x
本帖最后由 癌度 于 2017-2-22 09:59 编辑
人类EGFR家族包括Her-1(EGFR)、Her-2、Her-3及Her-4,主要在细胞膜表面上分布,其结构主要由三个部分构成:细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域。
EGFR基因由28个外显子组成,存在于第七号染色体短臂7p21-14区,长度为192kbp(见图1)。其中大多数突变发生于18-21外显子,突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。
图1 NSCLC中的EGFR突变
众所周知,目前有关NSCLC中EGFR突变研究最为广泛。19外显子缺失突变和21外显子L858R错义突变是EGFR中最敏感的两个突变,也就是TKI治疗效果最好的两个突变亚型。
EGFR20外显子突变翻译的氨基酸位点为762-823,除去占据约50%的经典耐药突变T790M以外,其它都属于20外显子插入突变。
据报道,NSCLC中20外显子插入突变的频率从1%~10%不等,多数为4%。从Wellcome Trust Sanger研究所检索出7066例NSCLC存在EGFR突变,其中114例为20外显子突变,占比1.6%。
图2 EGFR基因的结构与位置分布
EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群,与经典EGFR突变的临床及病理特征相同(表1)。
表1 EGFR基因20外显子插入突变患者
临床及病理学特征
目前己发现122种EGFR20外显子插入突变,多发生于C螺旋之后的Met766-Cys775,少数位于C螺旋的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入突变起始于Va1769,28.7%为Asp770,17.2%为Pro772,14%为His773。
最常见突变是Asp770_Asn771ins,其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,它们具有相似的插入序列(图3)。
图3 EGFR基因20外显子插入突变的结构与位置分布
问题来了,为什么NCCN指南对20外显子插入突变提示“可能预测临床对TKIs耐药”EGFR20外显子插入突变通常认为对TKI耐药,NCCN指南并没有给出一个完全耐药的提示。
下面两个研究会使我们对这一位点有更准确的理解。
一项来自2013年发表在《Sci Transl Med》对肺癌中20外显子插入突变的结构、生化和临床特征的研究。
研究者分析了19例不同20外显子插入类型经易瑞沙或特罗凯治疗的患者。其中3例携带EGFR A763_Y764insFQEA的患者2例部分缓解,1例稳定,见图4。尽管患者总数少,A763_Y764insFQEA的ORR达到了66.6%(2/3),对比其他C-螺旋上或以外的位点ORR为0%,同样A763_Y764insFQEA患者的PFS比其他类型20外显子插入的也更长(5.5月vs1.0月)。
图4 不同20外显子插入突变患者对TKI的疗效
研究者在患者临床试验前也在体外测试了含不同20外显子插入突变的细胞系对TKI的敏感性,选取了C-螺旋内2种A763_Y764insFQEA和Y764_V765insHH,C-螺旋末端环内的M766_A767insAI,A767_V769dupASV(等同于V769_D770insASV),D770_N771insNPG,D770_N771insSVD(等同于 S768_D770dupSVD)和 H773_V774insH(等同于P772_H773insH)。
细胞成活实验结果显示非典型的A763_Y764insFQEA和EGFR19和21L858R一样。特罗凯抑制浓度低于0.1μM,而其他的EGFR20外显子插入类型和L858R-T790M IC50s均超过2μM(图5)。
图5 表达不同点位的Ba/F3细胞生长抑制剂
剂量依赖实验结果
法国的研究是对10117例NSCLC患者EGFR18外显子和20外显子的罕见突变回顾分析,文章中指出20外显子突变占所有EGFR突变的4%,其插入的形式和位置多变。20外显子后端的插入(A767-C775)与EGFR-TKI耐药相关,前端插入(E762-Y764)与EGFR-TKI疾病控制有关。这就解答了最初提出的问题,即20前端插入TKI敏感,后端插入TKI耐药。
对于EGFR 20外显子后端插入突变,缺乏良好的靶向治疗方案,研究者为此开展了进一步的探索。
在第17届世界肺癌大会(WCLC 2016)12月6日的学术日程中,来自美国UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10:EGFR 突变”专场报告了一项研究:“EGFR第20号外显子插入突变的综合基因组分析和PDX模型—以奥希替尼为基础的EGFR双重阻断的研究证据”。
根据综合基因组分析,研究者发现EGFR扩增存在于20%的样本中,根据该队列患者来源的PDX模型,评估了第三代EGFR-TKIs奥希替尼与一个EGFR单克隆抗体联合治疗的效果。报告者认为,对于EGFR 20外显子插入突变,第三代EGFR-TKI奥希替尼与EGFR单克隆抗体联用是有前景的治疗策略,值得进一步开展临床研究。
癌度有话说
EGFR20外显子插入突变仅次于EGFR19和21L858R,是EGFR突变的第三大类型。常见于不吸烟者,与年龄、性别、种族或肿瘤分期没有关联。肿瘤形态与常见EGFR突变相似,但固相结缔组织更多些。
目前的研究结果不仅解释了不同的EGFR20插入突变及其对EGFR-TKIs的应答效果,也提供给EGFR20插入突变的NSCLC患者不同的靶向治疗策略和选择:如果采用测序方法检测到A763_Y764insFQEA的患者可以考虑使用TKI治疗,20外显子的其他点位则不适合TKI治疗,即20前端插入TKI敏感,后端插入TKI耐药。一些新的治疗策略值得进一步开展临床研究。
想了解更多前沿肿瘤资讯?关注微信公号——癌度(aduudi)或者下载“癌度”APP查阅更多精彩内容吧~
EGFR
,
EGFR20
,
基因突变
,
外显子
,
酪氨酸
相关帖子
隐秘的转移,凶险的病情,艰难的抉择---望朋友们指点一二!!!
肺鳞癌和小细胞肺癌治疗方法可能的突破(2017ASCO年会6月公布)
2017年6月25日晚8点《ALK基因突变面面观》直播问题收集
PD-1联合化疗一线治疗晚期肠癌、胃癌,控制率竟高达100%和92%!
【基因检测,人人可及】基因检测百问百答之EGFR检测
伏美达克控制住了脑膜,却控制不住肺部 胸水?求助大神化疗不佳后可尝试什么靶向药
72岁腺癌肝转移,EGFR21突变,求治疗方案意见
求助,下一步路在何方。
求助:肺腺癌1B期 手术后 基因检测结果刚出,求治疗方案
求助帖 妈妈EGFR L858R+MET扩增 用药指导
举报
使用道具
回复
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
返回列表
发表回复
高级模式
B
Color
Image
Link
Quote
Code
Smilies
您需要登录后才可以回帖
登录
|
立即注册
本版积分规则
发表回复
回帖并转播
回帖后跳转到最后一页
发表新主题
回复
转播
评分
分享
版块推荐
百宝箱
前沿信息
临床入组
初识癌症
就医信息
微信精华
跨越五年
综合交流
肺部分区
肝部分区
胆管分区
肾部分区
肠部分区
妇科分区
EGFR(HER2)
查看论坛所有版块>>
每日签到
我的收藏
我的帖子
我的好友
个人设置
我的消息
我的提醒
我的听众
我的点评
管理工作
坛友互动
门户管理
管理中心
退出登录
与癌共舞
天猫旗舰店
签到
连续天
11人
签到看排名
更多>
精彩推荐
肺癌晚期单靶向药治疗7年没耐药,希望
2017年父亲确诊肺癌晚期,ALK融合突变,用上阿来替尼后到如今7年过去,父亲仍是在 ...
妈妈肺癌多发转移8年8个月最新基因报告
我妈妈从发现到现在一直没有做过病理,没有做过任何检测,一发现就是肺转肝骨脑, ...
dmmr(错配修复蛋白缺失),微卫星不稳定
子宫内膜样癌(FIGO3级),术后免疫组化是dmmr(错配修复蛋白缺失),微卫星不稳定可 ...
更多>
热点动态
1.
肺癌晚期单靶向药治疗7年没耐药,希望我家
2.
母亲肺癌父亲结肠癌求医院推荐
3.
egfr19突变met扩增,用伏美塞沃耐药后,化
4.
kras61h pdl1阴性免疫有效几率大吗
5.
3年3个月
6.
妈妈肺癌多发转移8年8个月最新基因报告麻烦
7.
朋友们可以帮忙看一下这个是脑膜转移吗
8.
结肠癌医院推荐
更多>
随手拍
肺癌晚期单靶向药治疗7年没耐药,希
2017年父亲确诊肺癌晚期,ALK融合突变,用上阿来替尼后到如今7年过去,父亲仍是在用这
妈妈肺癌多发转移8年8个月最新基因报
我妈妈从发现到现在一直没有做过病理,没有做过任何检测,一发现就是肺转肝骨脑,病理
dmmr(错配修复蛋白缺失),微卫星不稳
子宫内膜样癌(FIGO3级),术后免疫组化是dmmr(错配修复蛋白缺失),微卫星不稳定可以直
快第四年了!!!!
之前妈妈的精神状态一直都还可以,近期妈妈总说疼 做了一个骨盆检查 没有什么大问题
肿瘤患者营养缺失问题的营养补充指导
目前与癌共舞建立了针对肿瘤患者营养缺失问题的营养补充指导群。 很多病友只注重治疗
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
022-88238516
邮箱:kefu@yuaigongwu.com
工作时间9:30-17:30
Copyright © 2008-2024
与癌共舞
https://www.yuaigongwu.com/ 版权所有 All Rights Reserved.
Powered by
Discuz!
X3.5 技术支持:
克米设计
(
京ICP备12008483号-1
)
快速回复
返回顶部
返回列表