针对KRAS突变的肺癌：不再是不可能

   在KRAS基因突变一直被认为是“undruggable”，但新的方法在药物开发可能会改变这种情况。最终的结果可能是有效的新的治疗方案KRAS -mutated非小细胞肺癌（NSCLC），根据大卫R.甘达拉，MD，谁在亨廷顿海滩，加利福尼亚州所描述的结果出现在第15届国际肺癌大会。
“的KRAS基因突变的故事从我们认为我们知道，要什么我们不知道的争论演变，“甘达拉，医学和胸部肿瘤项目主任教授在加州大学戴维斯分校，综合博士说癌症中心在萨克拉门托。

关键概念

甘达拉博士描述了有关的几个关键概念KRAS突变：
KRAS基因突变发生在非小细胞肺癌肿瘤的约25％，相对于结肠直肠肿瘤的39％。它们更可能是颠换（78％），比过渡（22％），而相比之下，结肠直肠癌，其中转换是较为常见。这种差异可以解释两个肿瘤类型之间处理不和谐的反应。
有许多不同的KRAS突变亚型，一些但不是所有这些都与吸烟有关。
KRAS基因突变在吸烟者可以跟踪与其它突变，如那些在TP53或LKB1，这是肿瘤抑制基因。
KRAS突变-至少从头突变-通常相互排斥的表皮生长因子受体（EGFR）-activating突变和ALK易位，虽然这是有时情况并非如此，尤其是烷-已经暴露于ALK抑制剂阳性肿瘤。
之间存在的关联的KRAS突变和缺乏响应于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和化疗，尽管这个概念的普遍性现在受到质疑。
许多类药物有下游目标KRAS，但没有现有的药物抑制KRAS直接。

直接攻击

去年公布的一项具有里程碑意义的文件提出，可以直接针对一个KRAS突变亚型。1
“这是第一次，我们的数据表明，我们能够针对KRAS G12C突变的小分子，“他说。根据这项研究的研究人员，这些化合物依靠突变的半胱氨酸结合，在不影响野生型KRAS蛋白。换言之，它们是选择性的一个特定的KRAS突变亚型。
细胞生长抑制和凋亡，观察与KRAS基因只在细胞系的靶向G12C突变。
“数据表明，这些小分子抑制剂的KRAS不仅是可能的，但是相当有效的临床前研究，“甘达拉博士说。“他们朝向共同G12C肺癌基因突变，这似乎是更为常见的吸烟者比不吸烟者，而且他们开发的目标只有突变KRAS。在这方面他们是从我们以前曾经有过很大的不同。“
针对下游
同时，工作仍在继续对药物靶下游途径和间接影响KRAS。这些努力采取的事实优势KRAS基因突变也有“旅行合作伙伴”，特别是共同突变LKB1（也称为STK11）和TP53，甘达拉博士说。
从该癌症基因组图谱（TCGA）的工作表明，这些共同的突变在非小细胞肺癌的频率是相似的KRAS基因单独突变。患者的一个非常小的比例有三同时突变。
  它的出现，从临床前和临床研究，即MEK抑制剂加上多西紫杉醇可以有效地针对这些共同合作的突变。在临床前研究中，小鼠用单独的多西紫杉醇或与研究性MEK抑制剂selumetinib。2动物窝藏KRAS G12D突变或KRAS G12D突变加上一个突变在任何TP53或LKB1，这被认为是临床上相关的肿瘤抑制基因。
  在这项研究中，任一伴随损失TP53或LKB1明显受损的响应KRAS -mutant癌症对多西他赛单一疗法。加selumetinib提供实质性好处的小鼠肺癌引起的KRAS和KRAS -plus -TP53突变，尽管小鼠与共同突变KRAS和LKB1是耐组合。
“有老鼠窝藏这三类中的瀑布图有很大的区别KRAS -mutated癌症。一个颇为戏剧性的变化被认为与MEK抑制剂与多西他赛，除了用于各类组合LKB1的损失，“甘达拉博士指出。
  selumetinib加上多西他赛的II期临床人体试验KRAS -mutant NSCLC也呈阳性其主要终点，无进展生存期：5.3个月的联合VS2.1个月与单纯多西他赛3应答率分别为37％和0％，中位总生存时间分别为9.4个月和5.3个月。
“诚然，这是完全的KRAS -mutated非小细胞肺癌，这不是典型的患者，但总体存活-虽然在此阶段没有统计学显著II研究-几乎与组合了一倍，“他指出。

Trametinib试验

  甘达拉博士提出了类似的II期临床研究，在2013年ASCO年会上另一个MEK抑制剂，trametinib（Mekinist）以及多西他赛（与生长因子支持）高级KRAS -mutant和野生型KRAS非小细胞肺癌。4应答率分别为28％到患者中的组合KRAS -mutated非小细胞肺癌，在那些用40％G12C -mutated疾病，和在那些与野生型病32％，和疾病控制率分别为60％，分别为80％和68％。
“在瀑布图，我们看到了所有患者的G12C突变的癌症已经反应在朝着正确的方向前进，即使他们不符合RECIST标准的部分回应，”他说。
而在研究中的反应率是相似的患者的KRAS -mutated疾病和那些与野生型病，甘达拉博士提出的组合提高了反应的那些具有突变的KRAS，相比于什么将被单独预期多西他赛。无论selumetinib和trametinib正在向前发展KRAS-突变NSCLC，他表示。
这些数据导致SWOG发起随机II期试验S1408在KRAS -mutated非小细胞肺癌，其中将评估trametinib加上多西他赛或加一个AKT抑制剂（GSK795）。主要终点是无进展生存期。
翻译研究将评估结果患者的KRAS密码子12（G12C）突变VS其他KRAS基因突变， 并为患者的TP53突变或LKB1的损失在每个研究组。“这会，我们希望，导致随后的III期临床试验，”他补充说。■
披露： 博士 甘达拉已收到赠款葛兰素史克公司，是一个顾问，阿斯利康和诺华。

源地址：http://www.ascopost.com/issues/s ... ger-impossible.aspx

谢谢楼主分享!

好消息，多多益善！

感谢楼主分享，不过这翻译，看得我头痛，直接看原文算了