常建华：分子靶向药物毒性管理

一、在我国上市的分子靶向抗肿瘤药物

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近十余年已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市并得到临床广泛应用。根据药物的作用靶点和性质，这些药物大体可以分为以下几类：
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  Z" `# q$ y# z% p) T1．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，例如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等。


2．抗EGFR单抗，如西妥昔单抗(Cetuximab);抗血管内皮生长因子。
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3．(VEGF)单抗，如贝伐单抗(Bevacizumab)。
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& B, n, S4 A( r: O% L2 e4．抗HER-2单抗，如曲妥珠单抗(Trastuzumab)。


9 \* @+ Z( h9 Q' Z: D' u5．ALK酪氮酸激酶抑制剂，例如克唑替尼(Crizotinib)。

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: I. x% r6 {6 Y; E# V6．抗CD20单抗，如利妥昔单抗(Rituximab)。

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2 ~: S# }! F) S; K8 d4 D& l1 x9 ]2 f7．多靶点抑制剂，如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼
(Sunitinib)等。


8．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(lmatinib)。


9．mTOR激酶抑制剂，如CCI-779；
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- O" m0 }7 P1 z* \10. 其他，Aurora激酶抑制剂、泛素——蛋白酶体抑制剂 [如硼替佐米(Bortezomib)]，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。
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总体上，这些药物的不良反应是可预期和可控的，本文仅就广泛应用的几类药物的不良反应及其临床处置原则加以介绍。


, D3 e0 Y+ W5 @2 B+ a/ e, j二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂剂抗EGFR单抗的不良反应及处理


! R' [* z% r+ U5 y! S$ {临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有EGFR敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对T790M耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。


+ L9 y+ w' O/ `, l0 s5 R9 IEGFR-TKI类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性（约占50-85%），其具体表现形式包括：皮疹(60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%)等。

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其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化EGFR信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论EGFR突变状态如何，皮疹是评价EGFR-TKI疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国Roman等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多
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出现在治疗后2周肉，峰值在3~5周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。以美国纽约MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)牵头的MASCC(MultinationalAssociation for Supportive Care in Cancer)皮肤毒性管理协作组推荐以NCI-CTCAE4.0为基础，结合患者健康相关生活质量(HQOL)、日常活动度(ADI)、患者报告预后(PROs)等相关指标对皮肤毒性进行描述和随访。根据当前诊疗共识，对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。

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而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对EGFR-TKI进行剂最修正，严重者可适当减量；皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素（强力霉素）或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗2周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。
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- J1 ^( f  O% b此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。
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1 C, f* f4 _4 W9 p5 WEGFR-TKI类药物另一项常见的不良反应是消化系统毒性，其中最常见表现为腹泻。腹泻发生率约为55%，其中3／4度毒性为6%。轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKls药物剂量。
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同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行TKls剂量调整、中断或终止治疗。此外，恶心与呕吐发生率约为30%，其中3度毒性为7%。通常可已通过饮食调节减轻症状，如药物不与食物同服用（进食前1小时或进食2小时后服药），建议进食较清淡的食物，少食多餐。轻中度症状可考虑甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合应用以提高止吐效果，必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状，症状严重时需要应用5-羟色胺受体拮抗剂类治疗，注意如有脱水需及时纠正水盐平衡。

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对有口腔黏膜炎、口腔溃疡的患者，须保持口腔卫生、尽量吃软食、少食多餐、忌辛辣硬热食物等加以控制，还可使用洗必泰等口腔清洁剂治疗，疼痛严重者可以加用20%利多卡因、硫糖铝等局部用药。除此以外，轻度肝功能损伤，发生率约为30%，若总胆红素增加1倍和（或）转氨酶增加2倍，应减量或暂停服用EGFR-TKI并给予护肝治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物，如对乙酰氨基酚和乙醇等。
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间质性肺炎是EGFR-TKI少见但极为严重的并发症，其发生率2%—3%，致死率接近0.3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低。

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间质性肺炎多发生于使用吉非替尼治疗的4周内，其发生机制尚不明确。有研究认为，EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织EGFR的同时，也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，使免疫炎症反应失控，导致发生间质性肺炎。因此，在服药期间应定期进行胸部X线和CT检查，出现原因不明的咳嗽、气急等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能，须立即停药并及时进行进一步的检查：一旦确诊为EGFR-TKI引起的间质性肺炎，应避免用药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗，以避免造成肺部的不可逆病变。
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) y' q* R1 `6 V& m1 u% T三、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗的不良反应及处理


贝伐单抗为重组人源化IgC1单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子(VFGF)结合，阻断VEGF与其受体(VEGFR)作用，减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。临床研究显示，贝伐单抗与化疗联合用于晚期大肠癌的一线治疗明显提高了有效率、中位无进展牛存和总生存时间；在晚期非鳞癌非小细胞肺癌的治疗中，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂使患者的无进展生存和总生存时间得到了提高；在转移性乳腺癌的治疗中，贝伐单抗与化疗联合也同样得到了无进展生存时间延长的良好效果。
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高血压史血管内皮生长因子(VFGF)抑制剂常见的不良反应。各项临床研究试验中观察到的高血压发生率约为30%。这是由于贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生存和增殖，对血压的影响具有剂量依赖性，小剂量(5或7.5mg/kg)贝伐单抗治疗时，高血压发生率为2.7%~32%，而在高剂量10或15mg/kg)时高血压发生率为17.6%~36%，故对有高血压病史者要慎用，且在治疗开始前以及治疗中应定期监测血压情况。
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既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应接受接受抗血管生成药物的治疗。对应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拈抗剂控制血压；血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。
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. Z  V9 h0 w) P接受贝伐单抗治疗的患者中出血事件的发生率较高，以短暂的鼻衄最常见。发生率约为35%，这类副作用一般都很轻，无须处理就可恢复。出血事件主要是肿瘤相关的出血和微量黏膜与皮肤出血；在治疗期间，应密切监测患者凝血功能、血压等。对严重中枢神经出血或其他部位3／4度出血，应立即终止贝伐单抗治疗。在早期的研究中，非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）可能是致命的，且所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，因而贝伐单抗未被批准适用于肺鳞癌。
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6 Y& Q7 h2 a; e8 A恶性肿瘤患者是血栓栓塞的高危人群，而主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗VEGF药物，可使基质下的促凝血磷脂暴露。血栓栓塞包括动脉血管栓塞(ATE)和静脉血管栓塞(VTE)，使用贝伐单抗治疗时，ATE及VTE风险都会明显增加。ATE主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死等。在多种相关适应证的临床研究中，贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗相比，发生3级以上ATE的风险明显增加，特别是用于结直肠癌和肾癌的治疗时。
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/ Q( N/ R! }5 @VTE主要包括深静脉血栓、肺栓塞及血栓性静脉炎等。一项荟萃分析显汞，贝伐单抗联合化疗组VTE总发生率为1 1.9%，3级以上栓塞发生率为6.3%。为防止血栓栓塞的发生，在治疗期间应鼓励病人多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况，特别是年龄大于65岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生ATE，则应永久停用抗VEGF药物。


  x3 C0 h& I. {& Y蛋白尿是VEGF抑制剂共同的不良反应，肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的，抑制了VEGF可破坏肾小球滤过屏障，最终形成蛋白尿。临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险，其发生率约为9%。蛋白尿通常呈可逆性，大多数无症状，对于接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿++~+++的病人应行24小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于2克的患者应暂停贝伐单抗使用。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征，则必须永久停药并进行积极的对症治疗。


胃肠道穿孔是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应，其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中，2%~4%的患者可发生胃肠道穿孔，有相关荟萃分析指出，与低剂量组治疗相比，其风险在高剂量组治疗中表现得更为明显，而在结直肠癌和肾细胞癌的治疗中发生胃肠道穿孔的风险也明显增高。因此，患者在治疗前应进行风险评估，有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔；在手术前后28天内及术后伤口裂开的患者，应避免使用VEGF抑制剂。因此，对出现胃肠穿孔的患者应永久停药，并请专科医生会诊。
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四、抗HER2单抗的不良反应及处理
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8 T0 y! s8 n% l9 `曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2)的细胞外部位。在原发性乳腺癌患者中有25%—30%的患者HER2过度表达，其结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。曲妥珠单抗通过抑制HER2过度表达，抑制肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗还通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)达到杀伤肿瘤细胞的作用。
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心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。其主要心脏毒性事件主要包括：左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。因此在首次曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查以及通过超声心动图或放射性心血管造影扫描检查测定LVEF值。
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( W/ g& C2 \; d- T治疗期间每3个月，以及治疗结束后进行LVEF复测。对LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于正常值范围且相对治疗前绝对降低≥lO%时，应停止曲妥珠单抗治疗。若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭，应给予利尿药、强心苷类药物和／或血管紧张素转化酶抑制剂等标准治疗。对于有临床症状的心力衰竭患者，强烈建议停止曲妥珠单抗用药，除非患者个体获益大于风险。对于有充血性心力衰竭病史、高危未控制的心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压等患者，不推荐使用曲妥珠单抗冶疗，，除此以外，严重的输注反应和肺毒性在曲妥珠单抗的临床应用中也有个案报道，需要予以重视。
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五、多靶点药物的不良反应及处理


目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉菲尼、舒尼替尼等。以索拉菲尼为例，能同时抑制RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体-β、KIT、RET和FLT-3等激酶活性，而应用与晚期或转移性干细胞癌、肾细胞癌和难治性甲状腺癌的等恶性肿瘤的治疗。

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5 }- v+ K( \! G# j7 R该类药物较典型的不良反应是手足综合征。有报道显示索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为33.8%和19%，其中索拉非尼引发3~4级手足综合征的发生率为6%，表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮，而多激酶抑制剂所致的手足综合征呈现过度角质化的特征，而且此不良反应是剂量依赖性的，提示可能与此类药物的直接毒性有关。
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当出现3级手足综合征时，应中断治疗使反应缓解至1级，重新治疗时适当减少药物剂量。若出现严重的不能耐受的反应，应终止治疗。对于轻度的手足综合征，可采取以下措施改善症状：避免长时间站立；着棉袜、垫软质的鞋垫，减轻足部压力；足部保湿护理等。
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在接受索拉非尼治疗、舒尼替尼治疗的患者中，高血压的发生率分别约为17%和15%，可能与该类药物直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢相关。因此应该密切患者监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内，治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160/l00mmHg)和（或）出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索托非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，不建议应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂（如地尔硫䓬、维拉帕米、尼群地平等）治疗该类药物引起的高血压，以防止药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率；
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* Y( X/ I& p/ |% C而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等）；部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗（如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替术沙坦等）。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼或舒尼替尼治疗。


8 j$ [, I% w3 |6 B' F在舒尼替尼的一项Ⅲ期临床试验中，85%的患者出现甲状腺功能减退现象。因此建议舒尼替尼治疗期间定期进行甲状腺激素监测，必要时可予左甲状腺素进行激素替代治疗：此外舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，血液学毒性加剧，因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会，同时建议复查血象，以便根据患者情况对给药剂量进行调整。
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六、ALK激酶抑制剂的不良反应及处理


晚近，NSCLC患者中ALK融合基因的发现是非小细胞肺癌治疗的又一大飞跃。NSCLC中ALK阳性病例大致占到3%~5%，意味着全球估计每年有40 000例患者被诊断为ALK阳性NSCLC。对于ALK阳性的NSCLC患者，其小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼显示出了显著的治疗活性，并可延长患者的生存期。更近的研究显示，对于ROS1融合基因阳性及C-MET扩增的NSCLC．克唑替尼治疗也能获得较好疗效。


克唑替尼最常见的不良反应是视觉障碍（闪光，视力模糊，重影等），一般在服用克唑替尼不久就会出现（平均治疗不到2周即开始出现）。视觉障碍多数是1度的；既往临床研究中对患耆进行视觉专项检测，其改变亦不明显；而绝人多数患者也都不需要因此进行药物剂量调整。这种视觉障碍常常在早晨或晚间出现，往往持续不到1分钟，对患者的生活影响并不明显。在国外的临床经验中，并不需要对患者进行视觉的基线评估或常规评估；但如果视觉障碍显著加剧，则应接受进一步的专科检查和处理。注意在治疗前应告知患者可能的视觉问题，在治疗过程中如果患者视觉障碍较明显，需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。

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克唑替尼治疗过程中，肝酶升高也较常见（多数出现在治疗2个月之内）。肝酶的升高通常是可逆的，约有5 .3%的患者需要临时停药或减量，约有1.3%的患者可能就此需要永久终止治疗。克唑替尼治疗的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻以及便秘等，多数为1~2度。通常，吃饭的同时服用克唑替尼将可能帮助患者改善恶心症状。镇吐药物可以考虑茶苯醇胺或灭吐灵；注意不要使用丙氯拉嗪或昂丹司琼5-HT3拮抗剂，因为这将可能引起QT间期延长；阿瑞吡坦是CYP3A4的底物和抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加，也不推荐使用。

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* Q5 `& K( s5 ?此外接受克唑替尼治疗患者外周水肿也较常见，其具体机制尚不明确，但多数为1~2度，可以通过抬腿、弹力袜、限盐等加以控制，必要时可考虑给予利尿剂治疗。
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七、其他药物的不良反应及处理


Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼主要用于治疗胃肠间质瘤及慢性粒细胞白血病，服药期间可能引起水肿和水钠猪留（发生率约为50%，以眼睑水肿最常见），通常轻微水肿可不作任何处理，严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药；其他常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50%~60%), 呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑等，这些不良事件均容易处理。
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! @% K  R6 q- y* A$ Q8 G# N伊马替尼治疗引起的肌肉痛性痉挛常发于手、脚、小腿腓肠肌和大腿，往往随着时间的推移，呈现模式性、反复剧烈发作，并可能出现类似于破伤风性强制性收缩；若此类症状持续未缓解，可考虑给予奎尼丁、补充钙/镁离子、或考虑使用非甾体类抗炎药物治疗。伊马替尼治疗所引起的骨痛及关节痛可能与白细胞从骨髓中清除有关，往往出现在治疗的第一个月，并具有自限性，往往累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节，可以考虑给予非甾体类抗炎药治疗。
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除上述所述分子靶向药物的常见毒性事件及其一般处置原则外，还需注意一些特殊情况：抗CD20．单抗利妥昔单抗联合化疗是治疗B细胞淋巴瘤的标准方案，不良反应很轻，但近年报道联合化疗后曾出现急性重型乙型肝炎的病例增多，而我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高，在使用利妥昔单抗治疗前建议进行HBV两对半及DNA拷贝数的检测，并在治疗期间密切监测病毒数量。化疗前可预防应用拉米夫定、恩替卡韦等抗乙肝病毒药物，进而降低HBV再激活和急性肝炎的发生率。
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" \/ p7 G7 B. O1 q9 f小结


3 A2 _" N" A2 T; X我们已经迎来了抗肿瘤治疗的个体化靶向治疗时代。大量分子靶向抗肿瘤药物的成功应用和不断推陈出新既为患者带来新的希望，也为临床用药安全不断提出新的考验。虽然大多数分子靶向药物的毒性事件是可预期、可控制的，但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床上需要防范的重要问题，临床医师应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反的多样性和严，用好手中的利器，给予患者低毒高效的抗肿瘤治疗。

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