肺腺癌晚期EGFR小众突变（E21 L861R和E18 G719A）抗癌笔记

善美 发表于 2026-1-5 19:37
咱们论坛里好像就有一代三代交叉服用的前辈，有靶向穿插化疗以求延缓耐药，都获得了成功，而且不止一位这 ...

正好查到一篇奥希替尼和阿法替尼交叉服用的试验数据文章，效果比单一略好，但未达到理想效果。

​奥希替尼和阿法替尼轮换能延缓肺癌EGFR突变的耐药期吗？临床数据来了！
原创   虎哥      2023年9月28日 20:01  
      
01  前言
   
非小细胞肺癌中EGFR基因突变是一种常见情况，约占患者群的40%至50%。配合靶向治疗可以种通过干预癌细胞表面特定蛋白质或分子来抑制癌细胞生长和扩散的方法。

针对EGFR基因突变患者，有多种靶向治疗方式可供选择。如第一代药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物有阿法替尼和达克替尼；第三代药物则包括奥希替尼、阿美替尼以及伏美替尼.虽然这些药物给患者带来很大的生存期和生活质量的改善，但仍然避免不了在治疗后出现耐药性的结局，具体表现为肿瘤重新增生或扩散。

奥希替尼是第三代EGFR靶向药，阿法替尼则是第二代药物。当患者耐药后，治疗手段的选择变得更难和更复杂。据悉，有少数患者在尝试使用靶向药交叉轮换方法来延缓耐药情况。那么，这种方案是否可行呢？一项临床研究或许可以提供一些参考。

02  临床研究设计    

在EGFR基因突变的NSCLC患者中，通过交替使用奥希替尼和阿法替尼，可能找到一个潜在的方法，在不影响安全性的情况下克服奥希替尼耐药性并实现疗效互补。最近，LungCancer发布了一项研究结果（WJOG10818L），主要评估了奥希替尼和阿法替尼轮换治疗初治EGFR突变的晚期NSCLC的疗效和安全性。

本研究研究对象为一线初治的IV期NSCLC患者，同时携带EGFR敏感突变（L858R或外显子19缺失）的案例。研究采用轮换给药方式，首先是每天服用80mg奥希替尼治疗连续8周。再进行影像评估，然后转为每天服用20mg阿法替尼连续8周。奥希替尼和阿法替尼每8周进行一次轮换。

本研究的主要目标是一年无疾病进展的患者比例，参考FLAURA研究中奥希替尼的数据为64%，而我们的目标值设定为77%。次要目标包括无进展生存期、客观有效率以及总生存期等指标。然而，主要目标中12个月无进展生存（PFS）的比例预期只能达到77%，但试验结果并未达到我们的主要目标。

03   入组患者基本特征
   
研究共有46位患者加入并接受治疗。他们的中位年龄为70岁，其中67.4%为女性。ECOG评分为0分的患者有41.3%，1分的患者有58.7%。其中有50%的患者无吸烟史。有20例患者有L858R基因突变，26例患者有19Del基因突变。还有13例患者出现了脑转移。

04   临床数据

截至2021年2月28日，中位随访时间为25.7个月。在研究组内，仍有11例患者持续参与，而35例患者已经退出研究。其中，21例患者的疾病有进展（其中9例出现在服用奥希替尼时，12例出现在服用阿法替尼时），另有9例患者出现了不良反应，1例患者不幸去世，还有4例患者退出研究是因为其他原因。 12个月的PFS率为70.2%，未达到主要终点。中位PFS为21.3个月，置信区间为95%（16.3个月-未达到）。客观缓解率为69.6%。   

根据亚组分析结果显示，对于26例EGFR19外显子缺失突变患者来说，12个月的进展生存率为58.6%，并且中位进展生存期为23.6个月（95%置信区间6.3个月至未达到）。相比之下，L858R突变患者的12个月进展生存率为84.7%（95%置信区间59.7-94.8%），中位进展生存期为20.8个月（95%置信区间14.4个月至未达到）。

经过研究发现，TP53基因突变患者和未突变患者的中位无进展生存期（PFS）分别为20.5个月（95%置信区间，7.2-33.6个月）和25.8个月（95%置信区间，15.4-72.0个月）。而有或无EGFR混合突变的患者的中位PFS分别为16.4个月（95%置信区间，4.3-36.5个月）和21.3个月（95%置信区间，9.6-80.7个月）。   

截至2022年2月28日，中位随访时间为37.3个月。仍有5名患者留在研究组内，41名患者已经退出了研究组，其中27名患者疾病进展，9名患者因不良反应，1名患者死亡，还有4名患者由于其他原因退出了研究组。客观有效率69.6%、三年无进展率21.8%，中位无进展时间20.2个月。关于中位总生存期，目前还没有达到成熟。

05   不良反应
     
治疗相关不良事件中最常见的症状包括腹泻（73.9%，4.3%）、痤疮样皮疹（63.0%，2.2%）和甲沟炎（52.2%，0%）、口腔炎（50%，3级以上6.5%），血小板减少（47.8%），AST升高（43.5%），ALT升高（39.1%，3级以上2.2%），中性粒细胞减少（39.1%，3级以上4.3%），瘙痒（37%，3级以上4.3%），厌食（30.4%，3级以上8.7%），疲劳（26.1%，3级以上2.2%），白细胞减少（21.7%）。

研究表明，奥希替尼和阿法替尼轮换治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者在疗效和安全性方面有一定的获益，但并未达到研究设定的主要目标。与奥希替尼单药18.9个月相比，轮换治疗方案的中位无进展期为21.3个月，并没有明显的优势，两者之间统计学上也没有明显差异。因此，患者在考虑该方案时应慎重考虑。

由于出现不良反应，两位患者的奥希替尼剂量减少，五位患者的阿法替尼剂量减少（其中包括两位加至40mg后再减至20mg）；九位患者停药，其中五位患者出现肺炎（其中两位为二级，三位为三级），该事件均发生在服用奥希替尼期间，另有一例出现三级红斑，以及三例出现厌食和身体评分下降等不良反应。

06   耐药后基因检测结果

采用NGS二代测序技术对46例患者的基线外周血和26例患者的进展后外周血中游离DNA检测。

在26例进展患者的外周血中并没有发现我们已知奥希替尼耐药常见突变T790M,C797S突变和HER2扩增，以及其它新增EGFR突变。

研究也没有给出是否检测到其它基因突变或并未检测出来。这是是一个很有意思的想象。但可以肯定的一点是这个耐药变异癌细胞是存在的。检测出3例患者发生MET拷贝数增加，拷贝数分别为2.64，8.98和38.78。BRAFG469A突变病例1例，在疾病进展后，5例携带复合EGFR突变的病人有3例未检出。

总结：

这个临床研究带来的生存期并没有太多获益，患者参考使用时应慎重考虑。该研究值得我们后续关注的重点是后续耐药EGFR突变的癌细胞变异的方向以及是否可以依靠现有的治疗药物继续维持治疗。我们后续將持续跟踪新的临床试验数据报道

做了PET-CT，又从胸腔微创处注入了3支丹伐珠单抗，办了出院手续。回家口服奥希替尼静养。等下周看PET-CT结果，以及再去医院做一次胸腔积液引流。

胸腔积液似乎一直有，每次引流，都有600-1000ml；也因此导致病人咳嗽和胸闷憋气症状一直未减轻。

有没有人了解胸腔热灌注化疗技术？想试一下解决胸腔积液问题。

口服奥希替尼+免疫药物信迪利单抗+抗血管生成贝纳珠单抗，目前1个月，咳嗽症状减轻。但是病人无食欲，饭量小，体力弱；开始进入一段平静期，这段时间需要对病人的心理疏导，引导多吃多动，争取和正常人一样的生活质量。。。。。。

handan0 发表于 2026-2-1 17:48
口服奥希替尼+免疫药物信迪利单抗+抗血管生成贝纳珠单抗，目前1个月，咳嗽症状减轻。但是病人无食欲，饭量 ...

奥希吃着，信迪利打着，这是什么情况？临床试验吗？不要命的招式。。。。。你查了那么多资料，再查一下免疫和奥希毒性叠加---药物洗脱期的资料吧。。。。这什么级别的医院，医生的胆子得多大呀！。。。。。。。。。。也许，没有毒性的话，这关还真的就闯过去了，也许，不是所有闯红灯的都有后果！无知者无畏、误打误撞错进错出，负负得正吧。。。。。。。。好运