强强联手！国内顶级肝癌专家为你详细解读《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》

强强联手！国内顶级肝癌专家为你详细解读《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》

我国每年新诊断肝癌占全世界55%，死亡率在所有恶性肿瘤中位列第二位，恶性肿瘤规范化诊治一直是提高肿瘤患者生存率的重要措施之一。

为了促进《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称“规范”）在临床实践中的应用，发挥其提高医疗服务质量的重要作用，中国健康促进与教育协会携手中国抗癌协会肝癌专业委员会，将主办“卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》在线教育项目”。项目将通过解读《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，规范肝癌诊疗的临床行为，改善肝癌病人预后，保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源，更好地为肝癌患者提供更优质的诊疗服务。

3月6日，第一场直播有幸邀请到了复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授、曾蒙苏教授和孙惠川教授，从外科治疗、影像学诊断线路图和肝癌免疫治疗新进展三个方面，为广大肝癌患者带来最新的治疗信息。点击文末链接，查看直播回放。

肝癌外科治疗更新要点

近年我国肝癌外科治疗也取得明显进步。包括中国学者的多项研究结果显示，经过选择的门脉高压患者，仍可接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗。

很多业内人士给出了基于临床研究和实践的评判标准，更为精确地评价门脉高压的程度，确实有助于筛选适合手术切除的患者。新《规范》把门脉高压精准评价作为筛选手术患者的重要标准之一，在临床上十分合理且广泛助益于患者群体。

对于不能手术切除的大肝癌患者，肿瘤占据了肝脏大部分位置，如果做切除手术，剩余的肝脏体积不足以维持正常的肝功能，有危及患者生命的风险。而ALPPS术式（联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术）则可使具有此种病情的患者获益，是最近十几年来肝脏外科手术的巨大进展，被西方称为“革命性的手术”。

尽管这种手术方式可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，因此术前评估非常重要，应谨慎合理的选择手术对象。复旦大学中山医院樊嘉院士带领肝癌研究中心首次成功开展了亚洲首例ALPPS手术，切除一例16 cm的巨大肝癌。现在，中山医院已经积累了丰富的ALPPS手术经验，这也是全球施行该手术数量最多的单中心之一。患者的3年生存率能够达到60%，远远超过介入治疗和其他的非手术治疗。

总之，新“规范”外科治疗的特点，提出了基于肿瘤及预后的中国的肝癌的分期，适当扩大了肝切除的手术适应证，提高了肝癌伴血管侵犯治疗方法选择的多样性，适当扩大了肝癌肝移植的适应证。当然，肝癌外科治疗要重视多学科的协作，还要强调术前、术中、术后，包括跟内科、外科系统化疗甚至放疗甚至中医中药第二相互协作。

肝癌诊断更新要点

现有数据统计显示：晚期肝癌5年生存率接近0，早期肝癌经根治性手术治疗后，5年生存率可达60%以上。可现实非常残酷：肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，约8成患者首诊已进入晚期，失去根治性手术机会；即便实施根治性手术治疗，5年内仍有60%至70%患者出现转移复发；肝癌患者5年总体生存率仅为7%左右。突破早期诊断大关，对肝癌诊治的提升有着非同寻常的意义。

小肝癌磁共振的诊断

近几年随着磁共振的广泛应用和推广以及2017版中国肝癌诊断规范的推广，肝癌的早期诊断率有所提高。但是与其他发达国家相比仍存在差距。

肝癌的进程成金字塔发展变化，即乙肝/丙肝-肝硬化-肝癌三部曲。从肝硬化结节变成增生结节，然后再变成低级别的变形结节和高级别的变形结节，和早期肝癌和分化好的肝癌和进展期肝癌，这是一个连续变化的过程，大概90%的肝癌都进行了这样的一个过程。

在这样一个渐进的、复杂的过程中，不同病理阶段的结节治疗方案不同，各分期的结节会有影像重叠，有时无法正确诊断。常规造影剂MRI增强检查在鉴别肝内结节，尤其是诊断小肝癌早期阶段存在困难。肝特异性对比剂增强显影明显优于普通CT，有助于增加医生诊断信心，提高诊断明确性。

注：2019年8月份，WHO消化系统肿瘤蓝皮书已经明确指出，小肝癌指的是小于2公分的肝癌。

7种微小核糖核酸肝癌检测试剂盒

近两年，肝癌的早期诊断和检测技术进一步发展。“液体活检”在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值。新“规范”指出，目前基于循环miRNA模型的肝癌检测试剂盒已经多家医院验证，并获国家药品监督管理局三类医疗器械注册证，已进入临床应用。

临床约30%至40%的甲胎蛋白阴性（简称“AFP”）患者，很难通过常规手段发现肝内肿瘤。复旦大学附属中山医院樊嘉院士领衔团队历经9年攻关，突破这一盲区，在患者血浆中筛选到由7个miRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物（目前分子标记物模型已获中、日、韩专利）。试剂盒仅需采集0.2ml血浆，通过对其中7个肝癌相关微小核糖核酸检测结果的综合评估，可筛查出AFP阴性肝癌患者，灵敏度和特异性均达80%以上。

应用试剂盒，进行血液检测同时配合影像学检查，还能显著提高对包括小于2厘米小肝癌在内的各种临床分型肝癌诊断效能，以此降低漏诊率和误诊率。试剂盒实时动态监测肝癌治疗效果，及时预警肿瘤复发和进展的发生，性能超出传统甲胎蛋白检测约35%。至于便捷的采集方式，将在患者整个治疗随访过程中发挥重要作用，临床可通过多次血液检测及时反映治疗效果、预警肿瘤进展，减少患者对传统影像学检查的依赖。相信随着试剂盒的普及，可提升我国肝癌患者5年总体生存率，切实降低死亡率。

全自动循环肿瘤细胞分选检测系统

医学界近年来一致认为，“外周血中游离的循环肿瘤细胞”（简称“CTC”）是肿瘤转移复发的“种子”。樊嘉院士领衔团队在国际上首次检测“CTC”，发现“循环干细胞样肝癌细胞”可作为肝癌切除术后复发预测新指标。团队自主研发多种CTC分选检测技术，并研制全球首台“全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”原型机和检测试剂盒，（相关核心技术已获3项发明专利、申请发明专利5项）。

全球首台“全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”可实现捕获CTC灵敏度达90%以上，同时可用于下游单细胞测序分析，揭示每个CTC细胞的基因突变和表达谱，这将为临床实现肝癌早诊早治、有效预测复发、疗效监测以及干细胞研究建立良好平台。

肝癌免疫治疗新进展

近年来，靶向治疗和免疫治疗等药物研究取得了很大突破。肝癌靶向药物的研发一度差强人意，最近12年内全球仅两个治疗一线HCC的药物（索拉非尼和仑伐替尼）获批，令患者的选择十分有限。

免疫治疗是肝癌系统治疗的一大热点，也是未来肝癌治疗突破的重要方向。尽管免疫单药有效率比较局限（KEYNOTE-240研究未达到研究终点，CheckMate-459研究未达到预设的统计学显著性），但是免疫联合治疗让我们看到了希望，在多项研究中我们看到了免疫联合治疗实现了1+1>2的效果。

“T+A”免疫联合疗法，中国人群获益明显

在今年欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的2020年肝癌峰会（Liver Cancer Summit）上公布了“T+A”免疫联合疗法三期临床试验IMbrave150的中国亚群数据研究结果。

这是一项开放标签、国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与贝伐珠单抗对比索拉非尼用于一线治疗局部晚期、不可切除或转移性HCC的疗效。

此次研究共纳入了194例中国患者（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究），按照2:1随机分组，133例患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，61例接受索拉非尼治疗。

在研究主要终点总生存期（OS）方面，可以看出，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）作为一线治疗方案相比于索拉非尼显著延长了中国患者的总生存期，索拉非尼组仅为11.4个月，而“T+A”组中位OS尚未达到。对治疗6个月的总生存率进行分析，“T+A”组vs索拉非尼组也有明显提升（87% vs 64%），并且“T+A”一线治疗还将死亡风险降低了56%。

在无进展生存期（PFS）方面，“T+A”相较索拉非尼也有显著延长（5.7 vs 3.2 ），同样对治疗6个月的总生存率进行分析，“T+A”为48% ，索拉非尼仅为31%，且“T+A”使疾病恶化风险降低了40%。

对比全球研究数据，可以看到中国队列OS与PFS获益与全球趋势和程度基本一致，在中国患者中，“T+A” 免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%（OS分层HR=0.44，95% CI: 0.25-0.76），显著降低疾病进展和死亡风险40%（PFS分层HR=0.60，95% CI: 0.40-0.90），总生存期（OS）改善较之前公布的IMbrave150三期临床试验全球数据更显著。

同时，“T+A”免疫联合疗法在中国人群的安全性数据与全球人群一致，与两种药物已知的安全特性一致，研究数据未发现新的安全性信号。“T+A”免疫联合疗法可以被中国人群良好耐受。