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MET 14外显子跳跃突变、MET原发扩增和EGFR TKI耐药后产生的MET扩增是三类NSCLC的驱动基因。MET TKI可分成二类：I型（克唑替尼、INC280、X-396、Tepotinib和沃利替尼）和II型（卡博替尼、XL880、Merestinib和MGCD265）。
I型MET抑制剂呈U形构象，占据ATP的结合位点，肿瘤的MET活性中心的某些位点常发生二次突变，这些突变会导致肿瘤细胞对I型MET抑制剂产生抵抗。而II型MET抑制剂多为多靶点激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过Gatekeeper（守门员突变）进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。因此为了克服MET TKI耐药，序贯使用不同类型的MET TKI是可行的策略。
哈佛大学丹纳-法伯癌症研究所的GeoffreyR. Oxnard等研究了TATTON（NCT02143466）1期临床试验组（AZD9291联合沃利替尼）中一位NSCLC患者的治疗情况和耐药对策。
基因检测方法：颈淋巴结和肺部结节组织采用二代测序（NGS），282基因。AZD9291联合沃利替尼耐药后的外周血cfDNA采用ddPCR测定和确认MET继发突变。
前文《MET突变NSCLC患者的耐药个例研究》中介绍了PROFILE1001临床组中一名鳞癌患者，METEXON 14 D1010H突变，经克唑替尼治疗耐药后，发现新增MET EXON19 D1228N突变。 既往和本次的体外细胞实验发现，Y1230和D1228突变通过影响I型MET抑制剂与MET激酶结构域的结合以及稳定性，对MET抑制剂产生获得性耐药。而II型MET抑制剂不受影响。 下游信号传导通路的激活，其中包括RAS-MAPK、PI3K-AKT及 STATs 通路，也是MET TKI可能的耐药机制之一。然而，从MET阳性的NSCLC患者临床试验中发现，像TP53突变、PI3K突变、MDM2扩增和CDK4扩增等并不影响MET TKI的疗效。 MET阳性的NSCLC，I型和II型MET TKI可按不同类别轮换使用，不会产生交叉耐药。
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