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NSCLC骨转指导用药

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1129 0 angelina沈 发表于 2017-2-23 15:01:25 |

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骨改良药是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称。50%的NSCLC骨转移患者每年至少发生一次骨相关事件(SRE),严重影响生存质量,甚至缩短总生存期。与既往未发生SRE的患者比较,既往曾发生SRE的患者再次发生SRE的风险增加41%。
唑来膦酸和地诺单抗

目前美国FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)的骨改良药有唑来膦酸(Zoledronicacid)和地诺单抗(Denosumab)。地诺单抗尚未在中国大陆上市,目前仅能在港澳台购买。多项III期临床试验证实,唑来膦酸和地诺单抗可以减少骨吸收,增加骨密度,有效预防、减少、延缓SRE的发生,显著降低SRE风险,延长总生存期。唑来膦酸和地诺单抗的头对头临床试验结果显示,二组总生存期相近,地诺单抗疗效更佳,急性期反应和肾毒性更小,下颌骨坏死(ONJ)发生概率略高于唑来膦酸,但无显著性差异。唑来膦酸与地诺单抗的药理机制不同,二药之间没有交叉耐药。

下图显示,唑来膦酸和地诺单抗在给药头二年,均能持续增加患者的骨密度(BMD),而在二年后,唑来膦酸达到平台期,地诺单抗仍能持续增加骨密度。
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唑来膦酸用药优化

唑来膦酸的疗效确切,然而是否应该一直用到生命尽头?随着唑来膦酸用药时间的增加,下颌骨坏死的风险明显增加(第一年1.1%,第二年起平均4.1%,第四年11%)。如果同时合并使用抗血管生成药物(贝伐单抗和卡博替尼等),会增加发生ONJ概率。

为了证实减少唑来膦酸的总用药量可以减少对肾功能的损害和降低ONJ的发生概率而不影响疗效,开展了一系列优化唑来膦酸用药周期的临床试验。OPIMIZE-2和ZOOM二项临床试验显示,对于晚期乳腺癌患者,唑来膦酸用药约一年后,由每四周一次改为每12周一次,不影响疗效。ALLIANCE三期临床试验纳入多种晚期实体瘤患者共1822例,唑来膦酸每四周一次对比每12周一次方案,时间为期2年,二组疗效没有差异。由于临床试验仅2年,没有观察到二组间患者的肾功能不全和ONJ风险差异。但显然每12周一次方案可以减少患者的治疗费用和副作用。

地诺单抗用药优化

地诺单抗的标准给药方案是静脉120mg每四周一次,上市后的数据显示它的肾毒性和ONJ发生概率并没有明显优于唑来膦酸。为此开展了一项上市后临床试验(NCT02051218),研究组为地诺单抗静脉120mg每四周一次,三个周期后(12周)后改为静脉120mg每12周一次,对照组是地诺单抗静脉120mg每四周一次,研究终点是首次出现SRE的时间以及ONJ等副作用,该项临床试验结果尚未公布。

其它骨改良药

双膦酸盐类骨改良药物除了唑来膦酸之外,还有帕米膦酸和伊班膦酸,临床中也有应用于治疗骨转移肺癌。帕米膦酸的疗效弱于唑来膦酸和伊班膦酸,但ONJ发生风险远小于后二者。而伊班膦酸的ONJ风险小于唑来膦酸。组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、SRC抑制剂AZD0530等药的临床试验结果显示,对于骨转移癌症患者有与唑来膦酸相近的疗效和安全性,但该二药仍未批准上市。

到底选哪个?

骨转移NSCLC患者选用哪一种骨改良药物,应考虑患者身体状况、经济条件、医保范围和药物特点这几方面,适合自己的,才是最好的。下表是骨改良药物选择策略,仅供参考,不作为医疗依据。
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