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[基础知识] EGFR罕见突变种类多,哪种靶向药治疗效果更好?

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1490 0 青菜567 发表于 2025-1-22 16:45:05 |

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本帖最后由 青菜567 于 2025-1-22 16:45 编辑 $ z' O  Y' n$ ~4 H% H% `$ d0 ?

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作者:seacat
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针对EGFR罕见突变(排除外显子20插入 Exon 20ins),目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。那么阿法替尼和奥希替尼应该怎么选?哪个更好?
9 ?( m! w2 O% {! N: ?& m
近期一项文献综述比较了阿法替尼和奥希替尼在非Exon 20ins EGFR罕见突变中的疗效,结果显示奥希替尼对L861Q突变的疗效较阿法替尼好,而对其他EGFR罕见突变则阿法替尼疗效较好。对于EGFR常见突变+ EGFR罕见突变的复合突变,奥希替尼疗效较好,对于EGFR罕见突变+ EGFR罕见突变的复合突变,则阿法替尼疗效较好。

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EGFR罕见突变占EGFR突变15%

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EGFR 19Del 和L858R突变以外的突变统称为EGFR罕见突变,这些突变罕见,仅占EGFR突变约15%,其中占比最多为20外显子插入突变(Exon 20ins),其次为G719X突变。针对Exon 20ins已经有针对性的靶向药获批(舒沃替尼)。
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而针对其他非Exon20ins罕见突变,目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。阿法替尼和奥希替尼对不同的EGFR罕见突变疗效有何差异,目前缺乏头对头随机对照研究比较,但通过汇总两种药物,不同研究的数据进行对比,还是可以对罕见突变治疗提供一定的参考。

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图一 不同EGFR突变比例
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图二 已知的主要EGFR罕见突变和EGFR常见突变
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2 i" Q. l2 ?: p4 j0 B
L861Q单突变奥希替尼疗效更好

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对于单一EGFR罕见突变,总体上阿法替尼的疗效更好,具体来说在G719X、S768I突变中阿法替尼的客观缓解率(ORR)比奥希替尼更高,无进展生存期(PFS)比奥希替尼更长。其中阿法替尼治疗G719X的PFS达25个月,而奥希替尼则只有3.6-8.6个月。阿法替尼治疗S768I的PFS为12.3个月,而奥希替尼仅3.7个月。
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但治疗L861Q突变,奥希替尼的ORR在71-86%,PFS在15.7-22.7个月,而阿法替尼的ORR则为57%-60%,PFS为15.6个月。考虑到阿法替尼相比奥希替尼有更多不良反应,治疗L861Q奥希替尼应为首选。
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常见+罕见复合突变,奥希替尼疗效更好

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对于EGFR罕见+罕见突变组成的复合突变,阿法替尼比奥希替尼有更高的ORR,但PFS差异不大。而对于EGFR常见+罕见突变组成的复合突变,阿法替尼和奥希替尼的ORR差异不大,但PFS奥希替尼明显比阿法替尼长(15.2-30.0个月vs 10.5个月),这可能是因为奥希替尼能克制常见突变继发的耐药突变T790M。
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图三 阿法替尼(蓝色)和奥希替尼(黄色)治疗罕见突变的ORR和PFS,左边为单突变,右边为复合突变,uncommon为罕见突变,common为常见突变

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6 u+ t; t' |( y
外显子 18 中的 E709-T710delinsD,奥希替尼可能无效
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对于更罕见的L747X、E709X、ex19del、ex19delins、ex19ins、E709-T710delinsD,今年3月发表的一项系统综述也比较了三代TKI的ORR。

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对于L747X和E709X,二代(阿法替尼)和三代TKI(奥希替尼)均有效,一代TKI无效。
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图四 纵坐标为ORR,从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI,不同颜色的圆代表不同罕见EGFR突变,圆的大小代表样本量大小
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对于19外显子的罕见突变如非典型ex19del、ex19delins、ex19ins,一、二、三代TKI均有疗效,而对于外显子 18 中的 E709-T710delinsD突变则只有二代TKI(阿法替尼)有效。

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图五 纵坐标为ORR,从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI,不同颜色的圆代表不同EGFR罕见突变,圆的大小代表样本量大小

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总结

3 ], M! d: J" F: Q1 @" z
对于多数EGFR罕见单突变,阿法替尼均有较好的疗效,奥希替尼对EGFR罕见单突变也有一定疗效,尤其是L861Q突变疗效较好,而且奥希替尼的不良反应较阿法替尼少。

' M4 o1 i) q$ ?8 X. r" T
对于复合突变,罕见+常见复合突变奥希替尼疗效较好,而罕见+罕见复合突变疗效奥希替尼总体和阿法替尼差不多,但怎么选药还是根据具体的突变来,如果复合突变中存在S768I,最好还是用阿法替尼。

3 r0 W! t. @4 t( p& e( u3 g
参考文献
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4035

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文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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