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本帖最后由 青菜567 于 2025-1-22 16:45 编辑 $ z' O Y' n$ ~4 H% H% `$ d0 ?
2 W; d. I% t0 R t) t/ L作者:seacat & n0 e& v$ P2 \% c2 V8 L e( d
针对EGFR罕见突变(排除外显子20插入 Exon 20ins),目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。那么阿法替尼和奥希替尼应该怎么选?哪个更好? 9 ?( m! w2 O% {! N: ?& m
近期一项文献综述比较了阿法替尼和奥希替尼在非Exon 20ins EGFR罕见突变中的疗效,结果显示奥希替尼对L861Q突变的疗效较阿法替尼好,而对其他EGFR罕见突变则阿法替尼疗效较好。对于EGFR常见突变+ EGFR罕见突变的复合突变,奥希替尼疗效较好,对于EGFR罕见突变+ EGFR罕见突变的复合突变,则阿法替尼疗效较好。
' ^1 i& S$ R- X; i: I0 i jEGFR罕见突变占EGFR突变15%
( {1 c3 y7 w3 N" h& U0 L# _5 m ]5 J' XEGFR 19Del 和L858R突变以外的突变统称为EGFR罕见突变,这些突变罕见,仅占EGFR突变约15%,其中占比最多为20外显子插入突变(Exon 20ins),其次为G719X突变。针对Exon 20ins已经有针对性的靶向药获批(舒沃替尼)。 $ o5 C. m' w1 \, P& G
而针对其他非Exon20ins罕见突变,目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。阿法替尼和奥希替尼对不同的EGFR罕见突变疗效有何差异,目前缺乏头对头随机对照研究比较,但通过汇总两种药物,不同研究的数据进行对比,还是可以对罕见突变治疗提供一定的参考。 1 M9 E2 G4 }# f; P C
图一 不同EGFR突变比例 4 V& H% B) s- [( }* O
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图二 已知的主要EGFR罕见突变和EGFR常见突变 8 i5 E1 B0 J \' {5 y' f& s5 h; c- @
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L861Q单突变奥希替尼疗效更好
" ?8 r U, [% [9 ^对于单一EGFR罕见突变,总体上阿法替尼的疗效更好,具体来说在G719X、S768I突变中阿法替尼的客观缓解率(ORR)比奥希替尼更高,无进展生存期(PFS)比奥希替尼更长。其中阿法替尼治疗G719X的PFS达25个月,而奥希替尼则只有3.6-8.6个月。阿法替尼治疗S768I的PFS为12.3个月,而奥希替尼仅3.7个月。 0 w; \$ x; @* @* T( p2 J
但治疗L861Q突变,奥希替尼的ORR在71-86%,PFS在15.7-22.7个月,而阿法替尼的ORR则为57%-60%,PFS为15.6个月。考虑到阿法替尼相比奥希替尼有更多不良反应,治疗L861Q奥希替尼应为首选。 : b# y% Y7 H4 ]1 c6 I8 G: Q
8 ?& E9 h/ z) {: |常见+罕见复合突变,奥希替尼疗效更好
; h+ c/ ^$ F' z! U8 g对于EGFR罕见+罕见突变组成的复合突变,阿法替尼比奥希替尼有更高的ORR,但PFS差异不大。而对于EGFR常见+罕见突变组成的复合突变,阿法替尼和奥希替尼的ORR差异不大,但PFS奥希替尼明显比阿法替尼长(15.2-30.0个月vs 10.5个月),这可能是因为奥希替尼能克制常见突变继发的耐药突变T790M。 & s! t# Y H7 ]. Q# @2 p
图三 阿法替尼(蓝色)和奥希替尼(黄色)治疗罕见突变的ORR和PFS,左边为单突变,右边为复合突变,uncommon为罕见突变,common为常见突变
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6 u+ t; t' |( y外显子 18 中的 E709-T710delinsD,奥希替尼可能无效 0 C3 t/ j& X5 h
对于更罕见的L747X、E709X、ex19del、ex19delins、ex19ins、E709-T710delinsD,今年3月发表的一项系统综述也比较了三代TKI的ORR。
% g; v/ n4 |$ w+ j9 `9 _对于L747X和E709X,二代(阿法替尼)和三代TKI(奥希替尼)均有效,一代TKI无效。 图四 纵坐标为ORR,从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI,不同颜色的圆代表不同罕见EGFR突变,圆的大小代表样本量大小 ' b; z5 C" X7 x3 [
对于19外显子的罕见突变如非典型ex19del、ex19delins、ex19ins,一、二、三代TKI均有疗效,而对于外显子 18 中的 E709-T710delinsD突变则只有二代TKI(阿法替尼)有效。 图五 纵坐标为ORR,从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI,不同颜色的圆代表不同EGFR罕见突变,圆的大小代表样本量大小
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& ]$ J, s! R- a( O2 E2 Y' l0 F/ `- u' s总结
3 ], M! d: J" F: Q1 @" z对于多数EGFR罕见单突变,阿法替尼均有较好的疗效,奥希替尼对EGFR罕见单突变也有一定疗效,尤其是L861Q突变疗效较好,而且奥希替尼的不良反应较阿法替尼少。
' M4 o1 i) q$ ?8 X. r" T对于复合突变,罕见+常见复合突变奥希替尼疗效较好,而罕见+罕见复合突变疗效奥希替尼总体和阿法替尼差不多,但怎么选药还是根据具体的突变来,如果复合突变中存在S768I,最好还是用阿法替尼。
3 r0 W! t. @4 t( p& e( u3 g参考文献 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4035
' N5 X* r1 e$ \8 w2 Z! a10月福利 文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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