AACR速递丨蛋白降解剂最新进展汇总

; v3 Q6 w8 B4 _

作者：淼淼

* h6 b( H* _% Y" e, X' o8 p, |
( k  \  r' o& x' ^( y% H4 b0 T

蛋白质是生命的基础，它们参与了细胞内外的各种生物学过程，如信号传导、代谢、细胞周期、基因表达等。然而，有些蛋白质在正常情况下是有益的，但在疾病状态下，如癌症，它们会变得有害，促进肿瘤的生长和扩散。因此，抑制或消除这些有害蛋白质是一种有效的治疗策略。

传统的药物开发方法主要是寻找能够与目标蛋白质结合并阻断其功能的小分子化合物，这些化合物被称为抑制剂。但是，抑制剂存在一些局限性，如选择性不高、副作用多、容易耐药等。为了克服这些局限性，近年来出现了一种新型的药物开发方法，即利用细胞内自身的蛋白质降解系统来清除目标蛋白质，这些药物被称为蛋白降解剂。

. ?4 l8 V; |. ~6 }6 f2 k

蛋白降解剂是一类双功能或多功能的小分子化合物，它们能够同时与目标蛋白质和一个泛素连接酶（E3 ligase）结合，从而诱导目标蛋白质被泛素化并送入蛋白酶体进行降解。

# O: x. z$ W# M0 C3 L% b" b8 T  f

泛素化是一种翻译后修饰过程，即在蛋白质上连接一个或多个泛素分子，从而改变蛋白质的稳定性、互作性或定位。蛋白酶体是一种多亚基的大分子复合物，它能够识别并降解被多泛素化的蛋白质。通过这种方式，蛋白降解剂可以实现对目标蛋白质的完全清除，而不仅仅是暂时性的抑制。

在今年的AACR年会上有不少新的蛋白降解剂面世，让我们一起来看一看都有哪些。

0 A* o5 V* w  e7 a8 T: {: K

ASP-3082：一种口服的KRAS G12D降解剂，可降解KRAS G12D蛋白，用于治疗KRAS G12D驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤。

, l& L+ \) e3 ^- n% X/ v1 w
0 C: R) _" R" @+ `, O9 o3 C8 C

KRAS是一种小GTP酶，它在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中起着重要作用。该信号通路在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用。

! P& R1 ?# b; x* I2 M0 M1 [

然而，该信号通路在多种癌症中被异常激活，导致肿瘤的发生和发展。其中，最常见的异常激活机制是KRAS基因的突变，尤其是G12D突变，导致KRAS获得持续的激酶活性。目前，KRAS抑制剂已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）和其他KRAS驱动的实体瘤的有效治疗手段，但也存在一些问题，如选择性不高、副作用多、耐药性高等。因此，降解KRAS是一种提高选择性和安全性的策略。

ASP-3082是一种口服的KRAS G12D降解剂，它通过与Cereblon（CRBN）E3 ligase结合，诱导KRAS G12D蛋白的泛素化和降解。

在体外实验中，ASP-3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，并抑制多种KRAS G12D驱动的NSCLC和其他实体瘤细胞系的增殖和存活。在体内实验中，ASP-3082能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中KRAS G12D蛋白的水平，并抑制肿瘤的生长。

与现有的KRAS抑制剂相比，ASP-3082具有更高的选择性和安全性。目前，ASP-3082正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

ARV-766：一种口服的雄激素受体（AR）PROTAC，可降解野生型和突变型AR，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

雄激素受体（AR）是一种核受体，它在前列腺癌的发生和发展中起着关键作用。目前，抗雄激素疗法是前列腺癌的主要治疗手段，但大多数患者最终会出现去势抵抗性前列腺癌（CRPC），即在雄激素水平极低的情况下仍能生长的前列腺癌。CRPC的主要机制之一是AR的过度表达或突变，导致对抗雄激素疗法的耐药性。因此，降解AR是一种有效的治疗CRPC的策略。

ARV-766是一种口服的AR PROTAC，它通过与VHL E3 ligase结合，诱导AR的泛素化和降解。在体外实验中，ARV-766能够有效降解野生型和突变型（如F876L、W742L等）AR，并抑制多种CRPC细胞系的增殖。在体内实验中，ARV-766能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中AR的水平，并抑制肿瘤的生长。与现有的抗雄激素药物相比，ARV-766具有更强的药效和更低的毒性。目前，ARV-766正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

NX-2127：一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂，可降解野生型和C481S突变型BTK，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体型酪氨酸激酶，它在B细胞受体（BCR）信号通路中起着重要作用。BCR信号通路在B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、幼稚型淋巴瘤（MCL）等中发挥着关键作用。目前，BTK抑制剂已经成为这些肿瘤的有效治疗手段，但也存在一些问题，如不良反应、不完全反应、复发和耐药性等。

其中，最常见的耐药机制是BTK C481S突变，导致BTK抑制剂失去结合能力。因此，降解BTK是一种克服耐药性和提高治疗效果的策略。

NX-2127是一种口服的BTK降解剂，它通过与Cereblon（CRBN）E3 ligase结合，诱导BTK的泛素化和降解。在体外实验中，NX-2127能够有效降解野生型和C481S突变型BTK，并抑制多种B细胞恶性肿瘤细胞系的增殖和存活。在体内实验中，NX-2127能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中BTK的水平，并抑制肿瘤的生长。与现有的BTK抑制剂相比，NX-2127具有更强的药效和更低的毒性。

目前，NX-2127正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

& V6 g& R/ j6 U: o1 p/ A

CFT1946：一种口服的BRAF PROTAC，可降解野生型和V600E突变型BRAF，用于治疗黑色素瘤和其他BRAF驱动的实体瘤。

" g, B$ J9 E- J9 ^

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中起着重要作用。该信号通路在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用。然而，该信号通路在多种癌症中被异常激活，导致肿瘤的发生和发展。其中，最常见的异常激活机制是BRAF基因的突变，尤其是V600E突变，导致BRAF获得持续的激酶活性。

2 M4 C) c9 L: l! d8 A! E

目前，BRAF抑制剂已经成为黑色素瘤和其他BRAF驱动的实体瘤的有效治疗手段，但也存在一些问题，如不良反应、不完全反应、复发和耐药性等。其中，最常见的耐药机制是MEK或ERK上游或下游信号通路的再激活，导致对BRAF抑制剂的逃逸。因此，降解BRAF是一种克服耐药性和提高治疗效果的策略。

7 B# _6 }! L$ _- J

CFT1946是一种口服的BRAF PROTAC，它通过与VHL E3 ligase结合，诱导BRAF的泛素化和降解。在体外实验中，CFT1946能够有效降解野生型和V600E突变型BRAF，并抑制多种黑色素瘤和其他BRAF驱动的实体瘤细胞系的增殖和存活。

: p: Q2 W8 G2 i# z& V9 ~

在体内实验中，CFT1946能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中BRAF的水平，并抑制肿瘤的生长。与现有的BRAF抑制剂相比，CFT1946具有更强的药效和更低的毒性。目前，CFT1946正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

H001：一种口服的RIPTAC药物，可诱导前列腺癌特异性蛋白雄激素受体（AR）和必需转录调节因子之间的三聚体复合物形成，从而导致前列腺癌细胞选择性死亡。

" S" O5 l. q" _) K& X1 A; E

RIPTACs（Receptor Interacting Protein TACs）是一类新型的蛋白降解剂，它们能够诱导两种不同类型的蛋白质之间形成复合物，并将其送入蛋白酶体进行降解。与PROTACs不同，RIPTACs不需要与E3 ligase结合，而是利用一种受体相互作用蛋白（RIP）来介导复合物形成。RIP是一种能够与特定受体结合并调节其功能的蛋白质，如雄激素受体（AR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）等。通过将RIP与另一种目标蛋白质连接起来，RIPTACs可以使这两种蛋白质形成一个不稳定的三聚体复合物，并被蛋白酶体识别和降解。

! m$ }( S8 a! u3 ]% q* Q1 j" X

H001是一种口服的RIPTAC药物，它通过将AR与一个必需的转录调节因子（TRF）连接起来，诱导前列腺癌特异性蛋白AR和TRF之间的三聚体复合物形成，并将其送入蛋白酶体进行降解。

在体外实验中，H001能够有效降解AR和TRF，并抑制多种前列腺癌细胞系的增殖和存活。在体内实验中，H001能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中AR和TRF的水平，并抑制肿瘤的生长。

, U. j0 E' m. V+ x8 o

与现有的AR抑制剂或降解剂相比，H001具有更高的选择性和安全性，因为它只在前列腺癌细胞中起作用，而不影响正常组织中的AR和TRF。目前，H001正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

MRT-2359：一种口服的GSPT1分子胶降解剂（MGD），可通过CRBN介导GSPT1的泛素化和降解，用于治疗MYC驱动的实体瘤。

' M. s* G) M. n8 O9 v
+ R1 m% c$ W6 z' r6 n: d8 k7 V

GSPT1是一种转录后修饰因子，它能够与MYC蛋白结合并稳定其结构，从而增强其转录活性。MYC是一种转录因子，它能够调控多种基因的表达，如细胞周期、代谢、细胞死亡等。

然而，在多种癌症中，MYC被过度表达或扩增，导致肿瘤的发生和发展。目前，MYC抑制剂已经成为MYC驱动的实体瘤的有效治疗手段，但也存在一些问题，如选择性不高、副作用多、容易耐药等。因此，降解GSPT1是一种抑制MYC信号通路的策略。

# g% H& X; x! m5 I* C/ e

MRT-2359是一种口服的GSPT1分子胶降解剂（MGD），它通过与Cereblon（CRBN）E3 ligase结合，诱导GSPT1的泛素化和降解。在体外实验中，MRT-2359能够有效降解GSPT1，并抑制多种MYC驱动的实体瘤细胞系的增殖和存活。

在体内实验中，MRT-2359能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中GSPT1的水平，并抑制肿瘤的生长。与现有的MYC抑制剂相比，MRT-2359具有更高的选择性和安全性，因为它只针对GSPT1，而不影响其他MYC结合蛋白或转录因子。目前，MRT-2359正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

SCR-9140：一种口服的SMARCA2蛋白降解剂，可通过CRBN介导SMARCA2的泛素化和降解，用于治疗SMARCA4缺失的“合成致死”肿瘤。

5 _( n/ q: I! T& n- i% k( R' U

SMARCA2和SMARCA4是两种染色质重塑因子，它们属于SWI/SNF复合物的核心成员，能够调节染色质结构和基因表达。SWI/SNF复合物在细胞分化、增殖、迁移和凋亡等过程中发挥着重要作用。

' u5 @# ~& i3 n

然而，在多种癌症中，SWI/SNF复合物被突变或缺失，导致染色质重塑功能丧失和肿瘤的发生和发展。其中，最常见的突变或缺失机制是SMARCA4基因的缺失或沉默，导致SMARCA4蛋白缺乏。

! ]6 f. d7 e% k% D% `2 i5 m

目前，针对SMARCA4缺失的肿瘤没有特异性的治疗手段，但有一种可能的策略是利用“合成致死”的原理，即同时靶向另一种与SMARCA4功能重叠的蛋白质，如SMARCA2，从而导致肿瘤细胞死亡。

( H8 M  r! V* G! Z

SCR-9140是一种口服的SMARCA2蛋白降解剂，它通过与Cereblon（CRBN）E3 ligase结合，诱导SMARCA2的泛素化和降解。在体外实验中，SCR-9140能够有效降解SMARCA2，并抑制多种SMARCA4缺失的“合成致死”肿瘤细胞系的增殖和存活。

在体内实验中，SCR-9140能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中SMARCA2的水平，并抑制肿瘤的生长。与现有的SWI/SNF复合物抑制剂相比，SCR-9140具有更高的选择性和安全性，因为它只针对SMARCA2，而不影响其他SWI/SNF复合物成员或功能。目前，SCR-9140正在进行临床前开发，预计将于2024年开始临床试验。

8 w1 v2 C+ }2 W  z/ y1 A" {& n) h

总之，蛋白降解剂是一种具有创新性和前景性的药物开发方法，它们能够通过诱导目标蛋白质的泛素化和降解来实现对癌症的治疗。

蛋白降解剂相比传统的抑制剂，具有更多的优势和潜力，如能够攻克一些难以抑制的目标、能够实现对目标蛋白质的持续和彻底清除、能够利用不同类型的E3 ligase来调节不同组织或细胞中的目标蛋白质水平、能够通过影响目标蛋白质所在的信号通路或网络来产生协同或拮抗效应等。

然而，蛋白降解剂也存在一些挑战和问题，如需要提高与E3 ligase和目标蛋白质的亲和力和特异性、需要优化蛋白降解剂的结构和性质、需要评估蛋白降解剂的药理学和毒理学、需要设计合理的临床试验方案等。

$ c+ A; \& ~" ]" ]$ s

在今年的AACR大会上展示的几种代表性的蛋白降解剂，不仅展示了蛋白降解剂在癌症治疗中的多样性和可能性，也反映了蛋白降解剂在癌症治疗中的优势和挑战，以及未来的发展方向。

参考文献

2023 AACR

相关回顾丨AACR相关文章

[color=var(--weui-LINK)]

AACR速递丨免疫治疗“夹心饼”，显著降低复发或死亡风险

[color=var(--weui-LINK)]

AACR速递丨奥美拉唑影响Sotorasib吸收？一杯“快乐水”解决

[color=var(--weui-LINK)]

AACR速递丨HER2靶向治疗，ADC、TKI新药齐发展