保留肾单位术与根治性肾切除术对肾功能影响的比较
本帖最后由 虎光着 于 2018-8-3 16:49 编辑【摘要】 目的 比较保留肾单位手术和根治性肾切除手术治疗早期局限性肾癌术后肾功能的 变化，同时探讨不同的肾功能指标在临床中的指导作用。方法回顾性分析了南京鼓楼医院 2013 年 6 月至 2014 年 10 月期间 63 例早期肾肿瘤患者的临床资料和术后随访资料。35 例患者接受保留肾 单位术（保肾组），28 例患者行根治性肾切除术（根治组），所有的患者均随访满两年，随访期间患者的血肌酐、尿酸、估算肾小球滤过率、胱抑素 C、尿微量白蛋白及尿 β2 微球蛋白被搜集并记录下来。结果 63 例患者术后肾功能均有不同程度的变化，术后早期肾功能的损伤表现更为明显。随着随访 时间的延长，大部分患者肾功能可逐渐恢复。保肾组术后急性肾功能不全的发生率为 34%，根治组急 性肾功能不全的发生率为 79%，两组差异具有统计学意义（P<0.01）。术后总体随访结果显示估测肾 小球滤过率、胱抑素 C 及 β2 微球蛋白变化差异具有统计学意义（P<0.05），而血肌酐、尿酸及尿微量白蛋白差异无统计学意义。虽然两组的尿酸及微量白蛋白水平差异无统计学意义，但保肾组的平均 水平低于根治组。在术后肾功能异常的早期检测方面，各指标的独立检测阳性率均较低，尤其是血肌酐、尿酸及估测肾小球滤过率等传统肾功能指标。当各指标互相联合后，肾功能异常的检测阳性率明 显提高，保肾组及根治组的联合检测阳性率分别达 37.1% 和 71.4%。结论 在早期局限性肾肿瘤的治 疗中，保留肾单位手术较根治性手术对患者肾功能的损伤更小。胱抑素 C、尿微量白蛋白、尿 β2 微球 蛋白对于发现术后肾功能的早期异常更敏感，可与肌酐、尿酸、估测肾小球滤过率起协同作用。
肾 癌 又 称 肾 细 胞 癌（renal cell carcinoma， RCC），是泌尿生殖系统最常见恶性肿瘤之一。根 治性肾切除术（radicalnephrectomy，RN）是唯一 公认可能治愈局限性肾癌的方法 。随着医疗水 平的提高和微创技术迅速发展，局限性肾癌的手术 治疗方式也由经典的根治性切除逐步转变为保留 肾单位的肾肿瘤切除术（nephron-sparing surgery, NSS），尤其对于直径<4 cm的肿瘤的治疗，循证医 学的结果显示两者治愈率无明显差别 。然而两 种术式对于肾功能的影响，国内尚缺乏全面的对比研究资料。
关于肾脏功能的评估，传统的项目为血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿 酸（uric acid，UA） 和 估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），但其易受干扰，且敏感性较低。同传统指标相比，胱抑素 C（cystatin C，Cys C）、尿微量 白 蛋 白（microalbuminuria，mALB）及尿 β2 微 球 蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）因其相对较高的 敏感性和特异性，在糖尿病肾病及高血压肾病的的 监测中被广泛应用。然而，这些指标较少被外科医 师所关注。本研究中，我们通过观察肾癌术后 Scr、UA、eGFR、Cys C、mALB 及 β2-MG 六个指标的变化，旨在比较不同手术方式对患者术后肾功能的影 响，进一步探讨六种指标在术后的肾功能变化方面 的指导意义。
资料与方法
一、 一般资料
2013 年 6 月至2014 年 10 月期间南京鼓楼医 院行手术治疗患者肾癌143 例。所有患者术前均 行 ECT-GFR 及血生化检查，其中，肿瘤体积 >4 cm、 术前 GFR106 μmol/L、 既往具有肾功能基础疾病（如慢性肾炎，长期高血压糖尿病等）排除在外。最终，符合入组标准的共 63 例。根据手术方式的不同进行分组，行 NSS 者 35 例（保肾组），行RN 者 28 例（根治组）。两组 患者的年龄、性别、肿瘤大小 及术前肾功能指标 等临床资料比较差异无统计学意义（表 1）。
二、 观察指标
所有入组的患者均顺利完成手术，围手术期无严重不良事件发生。术后均常规随访，除术后 48 h 复查 Scr 外，术后每 6 个月随访一次，连续 2 年。两组患者随访过程均未出现肿瘤复发及转移。随访内容除体格检查、常规肾功能及影像学检查外，还 包括 Cys C、β2-MG 及 mALB。其中 eGFR 计算公 式采用改善全球肾脏病预后组织（K/DOQI）指南 推荐的简化 MDRD 公式：eGFR=186×Scr(mg/dl）- 1.154× 年龄（岁）-0.203×（女性 ×0.742），1 mg/dl=88.4 μmol/L。根据 2012 年K/DIGO 发 布 的临床实践指南：各种原因引起的 Scr 在 48 h 内升 高幅度≥0.3 mg/dL（≥26.5 mol/L）为急性肾损 伤（acute kidney injury，AKI），而肾功能持续异常 超过 3 个月且 Scr≥451 μmol/L 即为慢性肾衰竭 （chronic renalfailure，CRF）。为减少实验室检查 的误差，提高单一指标的准确率，我们将两年期间 同一指标连续两次复查异常认为具有肾功能的早期异常。
三、 统计学方法
所有的资料采用 SPSS 23.0 软件处理，计量资 料组间对比采用独立样本 t 检验，组内对比（术前与术后）采用配对样本 t 检验，组内多个时间点比 较采用重复测量资料方差分析，计数资料组间比较 采用 χ 2 检验和 Fisher 确切概率法，P<0.05 表示差 异具有统计学意义。
结 果
保肾组发生 AKI 者 12 例（12/35，34%），术后随 访两年内未出现 CRF 病例。根治组术后出现 AKI 者 22 例（22/28，79%），1 例术后出现 Scr 进行性升高，虽 经积极治疗，术后 3 个月复查 Scr 仍≥451μmol/L。两 组术后 AKI 发生率差异有统计学意义（P<0.01），CRF 的发生率差异无统计学意义（P=0.453）。 术后 2 d 时两组肾功能差异有统计学意义，根治组术后 Scr、UA、Cys C、mALB 及 β2-MG 的 平 均水平高于保肾组，且明显高于术前水平，而 eGFR 则相反。随着随访时间的延长，Scr、Cys C、β2-MG 及 mALB 逐 渐 恢 复 并 趋 于 稳 定。 其 中，Scr 恢 复 较快，术后 6 个月时根治组 Scr 值已接近正常，而 保肾组术后 Scr 曲线低平，较前基本无明显变化。 而 mALB 及 β2-MG 术 后 恢 复 较 慢，两 年 内 均 处 于持续下降过程。结果显示，两组术后两年内的 eGFR、Cys C 及 β2-MG 水平总体并异存在统计学意 义（P 值 分别为 0.007、0.011 和 0.009），而 Scr、 UA 和 mALB 水平差异不显著（P值分别为 0.321、 0.135 和 0.252）。 另 外，末 次 随 访 时（ 术 后 24 个 月），保肾组的 Cys C、mALB 及 β2-MG 值较术前差异均无统计学意义，而根治组的 Cys C、β2-MG 及 mALB 值较术前差异存在统计学意义。两组患 者术后复查结果见表 2 和表 3。
如表 4 所示，各指标的独立检测异常率较低， 尤其是传统监测指标 Scr、UA 及 eGFR。除 Cys C 外，其他单一指标两组连续异常率均无统计学意义。各指标联合后的阳性率均明显提高，尤其为六种 指标联合诊断阳性率，两组分别为 37.1%（保肾组） 和 71.4%（根治组），根治组几乎是保肾组的两倍。
讨 论
肾细胞癌为起源于肾实质泌尿小管上皮系统的 恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的 80%～90%，年龄标准化发病率为 5.8/10 万人，死亡率为 1.4/10 万人 。 其中，肾透明细胞癌及乳头状肾细胞癌是成人肾脏恶性肿瘤最常见的病理类型，其他还包括肾嫌色细 胞癌、集合管癌、肾髓质癌、MiT 家族易位性肾癌 等 。目前，根治性切除术因其较好的治疗效果 得到了普遍的认可，尤其对于局限性肾癌 。然而 其切除范围较大，手术引起的肾单位的急剧性减少 会导致对侧肾出现高压力、高滤过和高灌注的代偿 性血流动力学变化，使残存的肾单位因高滤过而可能出现高血压和蛋白尿，甚至肾功能衰竭 。而保 留肾单位手术是在保证完整切除肿瘤的前提下，尽 可能多的保存肾单位，既可达到同根治性肾切除相近的肿瘤学治疗效果，又可减少术后发生急慢性肾 功能衰竭的风险，尤其适用于低分期（T1N0M0 期） 的肾癌患者 。对于早期局限性肾肿瘤，NSS 能 为患者带来较高的 GFR 及较低的新发慢性肾脏疾 病的发生率 。
保留肾单位手术为保留肾脏的手术总称，包括肾部分切除术、肾脏楔形切除术及肾肿瘤射频消 融后切除术 。除极少数恶性程度很高的肿瘤如 集合管癌、肾髓质癌外，大部分肾肿瘤呈膨胀性生长。肿瘤的膨胀性生长对周围组织形成压迫作用， 进而在正常肾组织和肿瘤组织之间形成了一层假 包膜。假包膜其实是一层纤维性组织，它将肿瘤组 织与正常肾脏组织隔离开来，可起到屏障作用。在肾实质区域，正常肾实质与肾肿瘤组织之间还存在 一条“过渡带”，是因为肿瘤的膨胀性生长对周围肾实质的机械挤压造成的，病理表现为慢性炎症、 肾小球硬化、小动脉硬化和肾间质纤维化等改变。 “过渡带”改变随着远离肿瘤而减轻，多数在距离 肿瘤 5 mm 以外趋向正常肾实质 。假包膜和“过 渡带”的存在是 NSS 的理论基础。
术前准确评估双侧的肾功能是选择手术方式 重要依据之一。肾小球滤过率（GFR）是评价肾功能的最好指标，通过菊粉清除率间接计算 GFR 是最准确的方法，但因费用高、时间久、操作繁琐等 缺点，在临床应用中受到限制。99mTc-DTPA 进入 人体后可全部被肾小球滤过，不会被肾小管重吸收 和分泌，在测定GFR 方面与菊粉清除率非常接近， 且可以用来测量分侧肾功能。为了准确评估双侧 肾功能，在本研究中，所有入组患者术前均常规行 GFR 检测。然而由于 99mTc-DTPA 价格昂贵，且具 有放射性，难以作为术后复查肾功能的常规指标。
Scr 因其检测方法简单、价格便宜，临床上被广泛应用，但易受年龄、性别、饮食、药物和机体肌 肉的构成及等因素的干扰。另外，肾脏本身有极大 的代偿区间，只有当 GFR 降至正常值的 1/3 时，Scr 才会明显升高，所以，Scr 不是评价 GFR 的准确方 法。K/DOQI 指南明确提出：Scr 单独不能用于评价肾功能，推荐成人应用 MDRD 公式估测 GFR， 及 eGFR。国外相关研究也多采用 eGFR 作为肾 功能的研究指标，其指标的变化与 GFR 有较高相 关性，但与实际 GFR 相比缺乏准确性。UA 是嘌呤 代谢的终产物，尿液是其主要的排泄途径。当肾小 球滤过率下降，可导致 UA 排泄障碍，进而引起高 UA 血症，但其受饮食等因素影响较大。
CysC 属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂这一超大家 族的成员之一，几乎不受年龄、性别、肌肉量、炎症反 应、食物中蛋白质摄入量等影响，几乎完全经肾小球 滤过，再经肾小管重吸收并完全降解，肾小管既不分泌也不排泄 ，被认为是更优于 Scr 的肾功能判断 指标 。K/DIGO 指南也指出血Cys C 对 GFR 评 估的重要意义 。mALB 作为 2012 年K/DIGO 指 南提出的新指标，是反映慢性肾脏病早期肾功能损 害的敏感指标之一。2009 年 K/DIGO 工作组发起 了一项覆盖正常人群、高危人群和肾脏疾患者群，包 括 1555 332 名研究对象的 Meta 分析 ，发现尿白蛋白和 GFR 水平与慢性肾脏病患者的总不良结局 均具独立相关性。β2-MG是一种小分子量蛋白，可 经肾小球自由滤过，原尿中 99.9% 的 β2-MG 可被近 曲小管上皮细胞重吸收和降解，不再返回血液循环， 因而血清和尿中的β2-MG 含量甚微。β2-MG 在慢 性肾脏病患者不同分期中呈现出较明显的浓度改 变，与常见肾功能指标如 Scr 有较好的相关性，说明 β2-MG 对慢性肾脏病的诊断有较好的临床价值 。
Scr、UA 及 eGFR 为较传统的肾功能观察指 标，然而由于这三项指标的干扰因素众多，已不能满足对肾功能早期损害的预警作用。Cys C、 mALB 及 β2-MG 因干扰因素较少，测量稳定性较 好，近年来在慢性肾脏病中的应用得到内科医师的 重视，然而其在外科中的应用仍较少。我院较早地增加了 CysC 联合 mALB 及尿 β2-MG 对肾癌术后 肾功能的观察，三者均可获得较好的检测阳性率，六 种检查项目的综合应用可有效克服单一指标特异 性不高的问题，为及时行保肾治疗提供诊断依据。尤其对肾功能损害的高危肾癌患者提高较好的思路。因此，我们建议有条件的医疗机构增加 Cys C、 mALB 及 β2-MG 作为肾肿瘤术后的监测指标。
本文运用临床常用的 6 种肾功能指标，全面的 比较了两种术式术后肾功能的变化，验证了 NSS 手 术较 RN 手术在保留肾功能方面的优越性。另外， ６种指标的综合应用，对早期发现患者术后肾功能的损害起到互补作用，进而进行早期干预、早期治 疗，可逆转或延缓肾功能的损害，有效提高术后患 者生存质量。然而，本文也存在一定的局限性：首 先，样本数量较小，随访时间较短，尚需进一步的大样本进行长期随访；其次，未比较术前肾功能异常 者行 RN 和 NSS 后的肾功能变化；最后，本文为回顾性分析，虽然制订了严格的入组标准和排出，但 仍可能存在选择偏倚和会议偏倚等。以上问题尚 需进一步的研究进行解决。
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