EGFR罕见突变种类多，哪种靶向药治疗效果更好？
作者：seacat针对EGFR罕见突变（排除外显子20插入 Exon 20ins），目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。那么阿法替尼和奥希替尼应该怎么选？哪个更好？
近期一项文献综述比较了阿法替尼和奥希替尼在非Exon 20ins EGFR罕见突变中的疗效，结果显示奥希替尼对L861Q突变的疗效较阿法替尼好，而对其他EGFR罕见突变则阿法替尼疗效较好。对于EGFR常见突变+ EGFR罕见突变的复合突变，奥希替尼疗效较好，对于EGFR罕见突变+ EGFR罕见突变的复合突变，则阿法替尼疗效较好。
1EGFR罕见突变占EGFR突变15%
EGFR 19Del 和L858R突变以外的突变统称为EGFR罕见突变，这些突变罕见，仅占EGFR突变约15%，其中占比最多为20外显子插入突变（Exon 20ins），其次为G719X突变。针对Exon 20ins已经有针对性的靶向药获批（舒沃替尼）。
而针对其他非Exon20ins罕见突变，目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。阿法替尼和奥希替尼对不同的EGFR罕见突变疗效有何差异，目前缺乏头对头随机对照研究比较，但通过汇总两种药物，不同研究的数据进行对比，还是可以对罕见突变治疗提供一定的参考。
图一 不同EGFR突变比例
图二 已知的主要EGFR罕见突变和EGFR常见突变
2L861Q单突变奥希替尼疗效更好
对于单一EGFR罕见突变，总体上阿法替尼的疗效更好，具体来说在G719X、S768I突变中阿法替尼的客观缓解率（ORR）比奥希替尼更高，无进展生存期（PFS）比奥希替尼更长。其中阿法替尼治疗G719X的PFS达25个月，而奥希替尼则只有3.6-8.6个月。阿法替尼治疗S768I的PFS为12.3个月，而奥希替尼仅3.7个月。
但治疗L861Q突变，奥希替尼的ORR在71-86%，PFS在15.7-22.7个月，而阿法替尼的ORR则为57%-60%，PFS为15.6个月。考虑到阿法替尼相比奥希替尼有更多不良反应，治疗L861Q奥希替尼应为首选。
3常见+罕见复合突变，奥希替尼疗效更好
对于EGFR罕见+罕见突变组成的复合突变，阿法替尼比奥希替尼有更高的ORR，但PFS差异不大。而对于EGFR常见+罕见突变组成的复合突变，阿法替尼和奥希替尼的ORR差异不大，但PFS奥希替尼明显比阿法替尼长（15.2-30.0个月vs 10.5个月），这可能是因为奥希替尼能克制常见突变继发的耐药突变T790M。
图三 阿法替尼（蓝色）和奥希替尼（黄色）治疗罕见突变的ORR和PFS,左边为单突变，右边为复合突变，uncommon为罕见突变，common为常见突变
4外显子 18 中的 E709-T710delinsD，奥希替尼可能无效
对于更罕见的L747X、E709X、ex19del、ex19delins、ex19ins、E709-T710delinsD，今年3月发表的一项系统综述也比较了三代TKI的ORR。
对于L747X和E709X，二代（阿法替尼）和三代TKI（奥希替尼）均有效，一代TKI无效。图四 纵坐标为ORR，从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI，不同颜色的圆代表不同罕见EGFR突变，圆的大小代表样本量大小
对于19外显子的罕见突变如非典型ex19del、ex19delins、ex19ins，一、二、三代TKI均有疗效，而对于外显子 18 中的 E709-T710delinsD突变则只有二代TKI（阿法替尼）有效。图五 纵坐标为ORR，从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI，不同颜色的圆代表不同EGFR罕见突变，圆的大小代表样本量大小
5总结
对于多数EGFR罕见单突变，阿法替尼均有较好的疗效，奥希替尼对EGFR罕见单突变也有一定疗效，尤其是L861Q突变疗效较好，而且奥希替尼的不良反应较阿法替尼少。
对于复合突变，罕见+常见复合突变奥希替尼疗效较好，而罕见+罕见复合突变疗效奥希替尼总体和阿法替尼差不多，但怎么选药还是根据具体的突变来，如果复合突变中存在S768I，最好还是用阿法替尼。
参考文献https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4035DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.03.016
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