免疫治疗耐药了要用Sotorasib？且慢！注意肝毒性！
作者：seacat
KRAS G12C靶向药Sotorasib（AMG510，索托拉西布）联合免疫治疗会诱发严重的肝毒性。近期JTO发表的一项法国回顾性研究显示，免疫治疗后30天内接受Sotorasib治疗也会诱发较多严重的肝毒性以及严重的其他不良反应，提示免疫治疗耐药的KRAS G12C突变患者不要急于用上Sotorasib，用其他治疗间隔一下较安全。
免疫治疗序贯Sotorasib治疗，严重肝毒性高3倍！
一项回顾性研究，纳入法国16个研究中心接受非临床试验Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者。纳入的患者分为两组：序贯治疗组，即Sotorasib治疗前最后一线治疗为抗PD-（L）1免疫治疗；对照组，即Sotorasib治疗前最后一线治疗不是抗PD-（L）1免疫治疗。
通过患者病历评估Sotorasib治疗相关不良反应，以不良反应分级标准NCI-CTCAE v5.0评估为3级及以上不良反应定义为严重不良反应。
48例患者纳入序贯治疗组，54例患者纳入对照组，87%的对照组患者在免疫治疗之后，Sotorasib治疗之前，接受过至少一种其他治疗，13%的患者未接受过免疫治疗。
两组患者基线特征如下图，可见两组患者免疫治疗持续时间相似，但序贯治疗组从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间明显更短（1.6 个月对 7.8个月，p <0.001）。在 Sotorasib 开始前不到 90 天接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者比例在序贯治疗组中更高（79% 对 11%，p<0.001）。
图一 患者基线特征
研究结果显示，Sotorasib治疗相关的任何级别不良反应和1-2级不良反应，两组之间没有差异。但是与对照组相比，序贯治疗组的严重不良反应发生率显著更高（50% 对 13%，p<0.001）。序贯治疗组中有 24 例患者（24/48，50%）发生严重的 Sotorasib 相关不良反应，其中16 例患者 (67%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性。
两组之间每日酒精消费量、Sotorasib开始治疗时的肝转移比例没有差异，1-2级Sotorasib相关肝毒性发生率也无差异，而有肝胆病史的患者比例序贯治疗组甚至低于对照组(2% 对 13%, p=0.041)，但是序贯治疗组严重的Sotorasib 相关肝毒性发生率却是对照组的3倍 (33% 对 11%, p=0.006)。好在，并无Sotorasib 相关肝毒性致死的报告。
严重的γ谷氨酰转移酶（GGT）升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高和天冬氨酸转氨酶（AST）升高在序贯治疗组中明显更多，详见下图。重度碱性磷酸酶 (Alk P) 和总胆红素血症升高在序贯治疗组中更为常见，分别为 15% 对 6% (p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。在开始 Sotorasib 治疗与第一次异常肝功能检查，以及达到 3 级或 4 级肝毒性异常肝功能峰值之间的中位间隔时间分别为 31 天（2-113）和 56 天（30-126），这方面序贯治疗组与对照组无显著差异。
严重肝毒性的严重程度在序贯治疗组和对照组之间没有显著差异。在序贯治疗组的 4 级肝毒性病例中，肝活检发现免疫诱发肝炎的典型小叶炎症和胆管损伤。
图二 不良反应汇总
除肝毒性外，序贯治疗组中具有非肝脏严重不良反应的患者比例显著更高（27% 对 4%，p<0.001）。严重腹泻和疲劳在序贯治疗组中更常见，分别为 10% 对 4%(p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。序贯治疗组中还报告了各种单一的严重非肝脏不良反应（皮疹、糖尿病伴酮症酸中毒、腹痛、发热、血小板减少、贫血）。在序贯治疗组中报告了 1 例与 Sotorasib 相关的 5 级中毒性表皮坏死（5级为致死性不良反应）， 对照组未报告 5 级 不良反应。
免疫治疗后30天内开始Sotorasib最易导致严重不良反应
如下图所示，严重的 Sotorasib 相关不良反应通常发生在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者中，而在 31-60 天内开始Sotorasib的严重不良反应发生率较低。在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的 19 例患者中，15 例 (79%) 出现严重的 Sotorasib 相关不良反应，11 例 (58%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性，9 例 (47%)出现非肝脏严重不良反应。
图三 最后一次免疫治疗和开始Sotorasib的间隔天数与Sotorasib导致严重不良反应患者的数量，蓝色为严重肝毒性，橙色为严重非肝脏不良反应，灰色无严重不良反应
约一半的严重不良反应病例是属于最后一次抗 PD-(L)1 输注后 30 天内开始使用 Sotorasib的患者中：31 例出现严重的 Sotorasib 相关不良反应的患者中有 15 例 (48.4%)；22 例出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者中有 11 例 (50%)；15 例出现非肝脏 Sotorasib 相关不良反应患者中有 9 例 (60%)。
从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔对于严重的 Sotorasib 相关不良反应为 34 天（IQR 21.5-129），对于严重的 Sotorasib 相关肝毒性为 32 天（IQR 22.5-131）；对于非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应为 28 天（ IQR 20.5-82.5) 。
图四 从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔，绿色为出现严重的 Sotorasib 相关不良反应患者，蓝色为出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者，橙色为出现非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应患者
严重不良反应管理主要靠剂量调整或停药
在序贯治疗组中，严重的 Sotorasib 相关不良反应导致 18 例患者 (38%) 的剂量调整（暂停、减少或两者兼有），并导致 15 例患者 (31%) 最终停用 Sotorasib。 从开始使用 Sotorasib 到调整剂量或停药的中位时间为 51 天（范围 41-91）。 当恢复使用 Sotorasib 时，与 Sotorasib 相关的严重不良反应复发率为 67%，与 Sotorasib 相关的肝毒性复发率为 82%。
严重不良反应患者的最终停药率为 83%，严重肝毒性患者的最终停药率为 81%。序贯治疗组中的3例患者和对照组中的4例患者接受了类固醇治疗，所有7例患者均停用 Sotorasib，没有其他免疫抑制治疗的报告。
与对照组相比，序贯治疗组的 Sotorasib 治疗的中位持续时间在数值上更短（分别为 3.5 对 4.4 个月，p=0.1），并且在发生严重 Sotorasib 相关不良反应的患者中显著更短（2.8 对4.7 个月，p=0.018）。 序贯治疗组和对照组的中位无进展生存期相当，总生存期则因为数据删失率高而无法分析。
总结
临床前研究显示Sotorasib 诱导了对免疫疗法高度敏感的促炎性肿瘤微环境。结合 Sotorasib 代谢物在肝脏中的积累，Sotorasib 可能引发抗 PD-(L)1 相关的肝毒性。临床研究证实Sotorasib联合免疫治疗的确会诱发严重的肝毒性。法国的这项回顾性研究则显示在真实世界中即使免疫治疗序贯Sotorasib依然会诱发明显更多的严重肝毒性以及非肝脏不良反应。
免疫治疗是KRAS G12突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗，法国的回顾性研究结果提示，当免疫治疗耐药后不应该短时间内（30天内）开始Sotorasib治疗以减少严重不良反应，让Sotorasib治疗持续时间更长。为了在间隔期控制病情，间隔期间可以考虑加入其他治疗，如多西他赛。
至于免疫性肝毒性是Sotorasib的药物特性还是KRAS 靶向药的共性仍有待研究，目前另一种KRAS G12C靶向药Adagrasib 联合PD-1单抗K药并无报告严重的肝毒性。
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参考文献 Ali Chour,Julie Denis,Céline Mascaux, et al. Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.05.013
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