我家的抗癌记录(三):正面挑战世界难题—脑膜转移
两次静脉联合化疗加一次免疫联合贝伐治疗后，正当我们还沉浸在成功的巨大喜悦里，殊不知癌魔已经悄悄地再一次伸出了魔爪，将我们拖入新的深渊。2020年10月底某天，先生出现了一过性的视力模糊、视野狭窄，左侧肢体不受控制，当时短暂失忆、反应迟钝，并由此开始了持续的头晕。因为除了头晕外的其他症状在30分钟左右后缓解消失，加之紫杉醇类化疗药，尤其是白紫本身就有着比较强的神经毒性，我们误以为是化疗后期出现的神经性毒副作用。没想到11月初的某一天，类似症状再次出现，于是紧急拍了脑CT，片子上一切正常，在预约等待脑MR的时机，我们还被脑科医院诊断为脑缺血治疗了几天。
我们的上述经历反映出脑膜转移，尤其是肺癌脑膜转的前期，影像表现往往十分不明显，极易被误诊。后面也有不少病友有相同经历，明明症状已经非常明显了，但是影像就是看不出来任何问题。
11月11日，经腰穿后脑脊液病理查出腺癌细胞，由脑脊液检测结果作为“金标准“确诊脑膜转移，11月13日，脑部增强MR提示：双侧大脑半球，小脑，左丘脑及中脑导水管内结节影，直径约0.3-0.9cm，边界比较清，其中中脑导水管结节影1.0*0.7CM，对比前片明显增大。
当时我们都还不知道脑膜转移究竟意味着什么，只记得脑脊液结果以后，当时匆匆地告知正忙的主治，主治神色大变，自言自语了2次：“这下麻烦了“”这完蛋了“。再到后来我自己也查了相关资料，了解到脑膜转移作为所谓的肺癌”终极转移“，教科书给出的预期生存期：如无有效治疗手段，约4-6周的生存期，经过治疗，平均约4-6个月。且几乎所有肺癌的相关临床试验，均将脑膜转移排除在外……
永远也忘不了那个在住院的下午，当时我们正在等待接受第2次静脉双免也是第4次PD1治疗，核磁报告也出来了，明确了不仅脑膜转移，而是多发。主治对着报告在医生办公室里对我发了很大的脾气：“当初跟你们说了EGFR作免疫治疗要慎重，人家指南都排除了突变患者就你们非要坚持，这下好了吧，这下好了吧，你这是在谋杀亲夫啊”“等脑脊液基因报告回头出来你去看看，如果没有EGFR突变，我这个医生就白当了”当时已经懵到无法思考的我，只是流泪，一句辩解的话也说不出来，几乎要被令人窒息的绝望吞噬了。
后来我才逐渐体会到那天主治的心情，作为一个富有同理心更有高度责任心的医生，他冒着风险为我们尝试，希望能够看到年轻的先生有机会长期生存。结果病人却出现了糟糕的结果，他和我一样，都产生了自我怀疑，是不是我们非指南，非常规的治疗方案导致了脑膜转移的发生，是不是自己的治疗是错误的导致严重的结果，内疚和自责的压力让他发了火。
在此我也想插一句，请看帖的朋友们不要再私信问我主治的医院或者名字了。现在Y药早已在国内上市，如有需要，请根据各自的情况积极和你们的医生密切沟通。
主治心情的转机和信心的恢复产生在11月中心PET对比结果的出来，加之我发现了中脑导水管在8月份已经存在，只是被忽视了，也就是说免疫治疗以前，癌细胞已经侵犯到脑膜里了，和我们的治疗方案无关，更多的是过往几次免疫治疗对脑膜里的癌细胞无效，导致它不受控地生长了2个月，四处播散。主治提出：颅外已不是矛盾的主流，以后尽力对付脑袋即可。
而我们的心情，却始终沉重无比。原因太简单了。一来因为绝大多数患者都是在后期，甚至是终末期才出现脑膜转移，这时候整体生存期已很短，医生基本都是放弃状态，很少有医院，医生专业研究这个方向，治疗手段指南上也是简单的全脑放疗且存在巨大争议，和并没有积极推荐的鞘内注射，而鞘内注射药物收费不高，操作却比较麻烦，加上脑膜病人有各种各样的神经症状并发症，大医院不愿意出力不讨好开展此项治疗。可以这么说，从我们确诊脑膜转移那天起，我们基本上已经被主流的医院集体放弃了，现实就是这么残酷；二来脑膜转移的治疗手段除了上述指南中提到的2种外，寥寥无几，之前很多病人和家属也做过一些尝试，除了有特定基因突变用可以入脑的靶向药控制住之外，其他的手段均大以失败告终，无论静脉还是口服的各种药物大部分通不过血脑屏障，而到达脑脊液的浓度更低。方法手段少到什么地步呢，当时去查PD1相关的SCI水平论文，知网上轻松一搜，上千篇。关于脑膜转移的，不要说符合SCI标准了，能看起来像个样子的论文，加起来两只手可以数完……最后是，因为脑膜转移瘤随时侵犯中枢神经系统，各种神经症状会接踵而来，让病人最后毫无生活质量的离去，当时去专门的脑膜群一看，失明失聪失语，癫痫偏瘫面瘫，意识不清，真是各种恐怖…….
好在当时先生整体的身体状态还不错，让我们能有信心咬着牙往前走。主治首先建议去作全脑放疗，但他对全脑放疗是否对脑膜有效也是心存疑惑，让我们尽快去放疗科咨询。很快一位热心的朋友向我们推荐了一位放疗权威专家，他建议，立刻3GY*10或者2GY*20行全脑放疗，当时正常放疗要排队很久，考虑到各种情况尽快给我们作，当我问起是否作海马保护或者后期的副作用时，专家面带不悦，婉转地表达了脑膜转的病人应该活不到半年或者一年以后出现全脑放副作用的时刻……再转战专业脑科医院，CLB教授说你们行走自如，看上去这么好，这么年轻不要怕，来作全脑加全脊椎放疗。这个方案更加无法接受，因为当时我和先生已经达成共识，他是靠脑袋吃饭的，先不说全脑放未必对脑膜有效，影响认知的副作用却是一定的会发生的且因人而已，不到最后关头绝不考虑全脑放疗。
这时候我查到了一篇关于乳腺癌脑膜转移中有人使用奥拉帕利有效的文章，向主治提出，
我们有胚系的BRCA2突变，是否可以服用这个药，并联合当时仍在继续的O药PD1治疗脑膜，主治认为证据不足，但还是同意我们尝试。最初按标准剂量每日4粒吃，一周后复查肿标，CA153 从54下降至36，奥拉帕利有效，但血小板急跌，遂剂量减半。随后的MR也证实了结节有一部分减少和消失了，但是整体效果并不明显，他的脑膜刺激症状还是一周左右明显地出现一次，让全家的心情始终在低谷徘徊。
2021年1月初，根据脑转移专家C教授的建议，我们尝试了培美配合当时在使用的PD1，都说培美入脑好，也有很少一部分人说培美静脉会对脑膜转移有效，期待着自己也是那个幸运儿，可惜我们不是。那时候他的脑膜症状已经很明显了，头开始有些疼，人每天晕乎乎的，有时候出现喷射状呕吐，脑脊液基因检测报告里确实有丰度高达55.9%的EGFR21突变，然后还是一堆乱七八糟的突变，更可怕的是还有了MDM4的基因扩增，RB1拷贝数缺失，而TP53的丰度高达94.3%。
免疫治疗对脑膜无效，奥拉帕利有效但无法控制，不想作全脑放，剩下的就只有鞘注了，但鞘注据脑科医院的一个医生说，对他这种高颅压状态的患者，往往效果也不明显，再加上春节快到了医院要放假，建议我们节后再来。对主流治疗方案失望的我，决定先放弃所谓的正规方案，先通过网上的信息，试试脑膜病友们尝试过的一些土办法，譬如靶向药冲击疗法。冲击的意思是因为一般入脑靶向药的剂量到达脑脊液的量太少，所以就一次性服用3天或者4天的量，人为提高药物在脑脊液里的浓度，再休息2到到3天，给肝肾恢复的时间，周而复始，直到控制住。
我选择了采用第一代EGFR靶向药特罗凯进行冲击尝试，选择的原因一是因为我们免疫治疗打O药还没结束，而日本曾有O药联合特罗凯的小型临床，特罗凯的安全性相对有保障。二是我远程联系了脑膜治疗经验丰富的辽宁盘锦石油医院的申龙海医生，他认为特罗凯入脑率并不低，且对于21突变患者，效果对比奥西替尼似乎还要好一些。
在这里要特别感谢申医生近2年来的指导和帮助，虽然从未谋面，但是一直无私无偿地在WX上指导我们，知无不言，特别是在后期鞘注阶段，他对脑膜相关的症状和鞘注治疗的手段经验丰富，每次咨询均很快耐心回复，非常感谢您！
令人欣慰地是，在21年春节前的一周，经过一周2次特罗凯大剂量冲击，先生的各种脑膜和高颅压症状大幅减轻，并逐渐消失，全家人满怀希望地过了一个开心的春节。症状稳定后，我们将特罗凯的使用方法从大剂量冲击改为每日一粒，同时吃半剂量的奥拉帕利并配合西班牙生产的据说可以辅助治疗脑转移的含有水飞蓟斌的LEGASIL，配合日常护理肝肾的药物，从2021年1月到2021年8月底，特罗凯总体将脑膜症状控制的比较好，反映我们脑转的特定肿瘤标志物NSE指标从12左右降至10以下并基本保持稳定，中间3月份我们甚至因为皮疹的副作用过于严重难以忍受而曾尝试停药10多天后症状才再次出现，而再次服用特罗凯后，症状又受到了控制。
在这期间，出于调节颅内免疫微环境和尽量延长特罗凯有效期的考虑，我们日常有间隔日达仙，并在3月和4月一共在中山肿瘤医院夏建川教授处，做了3次NK细胞配合10Mg的K药回输，那时候价格还不贵，每次回输完均会轻微发热一天，一周后查血C反应蛋白均短暂升高到10左右并逐渐回落，而从肿标上看，那段时间CA153也有一定回落，证实NK细胞治疗有一定的辅助效果。
这里我想专门提一下关于细胞回输的话题，因为22年下半年又再次在夏教授处做了同样的NK细胞回输，感觉效果大不如前，原因可能是复杂的。但是对于细胞回输，我个人的看法是：在确保是正规的且细胞回输质量的前提下，一定要注意这个质量大前提，适当的细胞回输可以起到对主要的治疗手段的辅助和巩固的效果，也有一些病友反馈能改善一些体感和降低不适。但是它的作用目前仅能是辅助，而非作为抗癌的主要手段使用，不能给予更高的期望。但也并不需要将其妖魔化，需要考虑疗效的性价比。记得曾经51奇迹APP上有一个浙江小细胞晚期肺癌患者长期生存的例子给我留下了深刻的印象，他们就是在放化疗实现CR（小细胞很多前期都可以作到）后，也是在著名的魏则西事件以前，每年多次用DIK-CK等细胞回输巩固治疗效果，个人认为对于后期维持不复发，是起到了一定的效果的。（关于细胞回输和免疫的一些基础知识，个人推荐曾为301医生的徐迎新编著的《探索癌症：一位医者的工作札记》一书，是普通人很好的免疫治疗科普读物）
可惜的是，我们的NK只打了3次就被迫中止了，因为2021年5月，著名的北医三院张煜医生事件，导致全国所有的NK细胞和其他细胞临床全部被卫健委叫停，中肿的细胞研究中心后期被直接关闭，无奈啊！
在特罗凯，3次NK回输加4月还服用过一段时间芬苯后，5月份我们的颅脑核磁，看上去比较干净了，当时的NSE也降至有史以来的最低点，8.7。如果没有张煜事件，我们会继续将NK回输配合靶向药进行下去的，我想大概率还是能够辅助延长靶向药的有效期的。
由此对于张煜事件无法不吐槽，不知某乎出于何种考虑，将其人捧成了所谓揭露肿瘤治疗界“黑幕“的良心医生。但实际上他在放化疗之外的肿瘤知识我感到是有限和封闭的，但他的行为却引发了舆论的妖魔化，导致卫健委所谓的”严打行动“令真正类似我家主治这样的愿意为病人冒险的肿瘤医生寒心和忧虑，也严重干扰了很多患者和家属尝试指南外方案求生存的可能性。其人之前曾在某乎上到处科普，无论什么肺癌均可口服依托泊苷治疗。我想请问张煜，你说的这个方案符合你奉为圭臬的指南吗？明显也不符合吗。而他事件之后的一些所作所为，也体现出他绝非他表现处的人设那么简单。对于北医三院最后忍无可忍将其开除的决定，我感到很舒适。（为避免不必要的纷争在此声明：对张煜事件和他个人的看法纯属个人判断，对于一切反对和质疑，均不回复）
总体来看，我们2021年1月停止PD1治疗前开始吃特罗凯，到2021年8月底因为副作用喉头水肿和特罗凯乏力而换药，辅助以奥拉帕利，中间辅助NK细胞回输，芬苯，日达仙等。这段时间癌细胞控制的比较好，肿标也在低位，他除了皮疹和最后出现的喉头水肿外，没有其他明显的副作用，生活质量也比较高，平日里也承担了约过去7成的工作量。五一期间我们全家去澳门和珠海游玩一次，来回的长途均由他开车。可见脑膜转移治疗固然很难，但还是有机会有条件被很好低控制住的，而绝非像很多没有相关治疗经验的医生理解的那样，脑膜转后只能被动放弃或者等待终结。
遗憾地是这段时间并不算太长，2021年9月后，我们的脑膜转移治疗逐步进入越来越复杂和艰难的时期
感谢您的分享。我们家egfr21突变，达克替尼一个月复查有效，再复查进展，pdl1表达90，大夫果断改方案为化疗联合免疫贝伐，目前看效果还好。持续关注您，希望得到您的帮助！ 请问，那个NES，可以监测脑转吗？我初诊15，两月后13，标准值16，我还以为这没超标就没问题呢？但都比你家高啊，这个是提示脑转移了吗？ yydc 发表于 2023-01-26 12:48
请问，那个NES，可以监测脑转吗？我初诊15，两月后13，标准值16，我还以为这没超标就没问题呢？但都比你家高啊，这个是提示脑转移了吗？
具体问题具体分析，只能针对自己的情况密切观察对照后才能判定肿标的意义 我们家是癫痫所以发现脑膜问题，所以到现在不能也不敢开车，真的很佩服你们。请问喉头水肿的症状是什么，我们最近几天咳嗽并且喝水呛咳、尤其是吃药，不知道是不是喉头水肿 另外，我们家是EGFR25因子融合的罕见突变，外加brca2，三代药和二代药都试的差不多了，最近一个月也是在尝试奥拉帕利（目前一天三粒）看了您的帖子感觉这一步是正确的 周传燕 发表于 2023-01-26 16:45
我们家是癫痫所以发现脑膜问题，所以到现在不能也不敢开车，真的很佩服你们。请问喉头水肿的症状是什么，我们最近几天咳嗽并且喝水呛咳、尤其是吃药，不知道是不是喉头水肿
看到你的评论才想起我妈最近也是吃东西总呛咳，我以为是正常情况呢 神经症状 这病太耗费财力了，楼主加油！
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