ASCO速递 | 免疫联合化疗治疗方案的探索
作者：张潇潇在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌中，免疫治疗已成为一线标准治疗，而免疫联合化疗的方案也越来越多地出现在我们的视野内。提到免疫治疗，我们常听说的一个词叫，因人而异，免疫治疗的结果与患者自身条件有密切联系，往往不能准确预测。
那么，免疫联合化疗的治疗效果，在不同人群当中是否也有差异？我们该如何从中获益？
在近日的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，报道了来自FDA的两项汇总分析，对免疫联合化疗开展了多角度探索。
1ASCOPD-L1 高表达的晚期非小细胞肺癌患者一线免疫治疗是否联合化疗？
为了研究PD-L1高表达的晚期NSCLC患者在免疫抑制剂之外加入化疗是否能改善治疗结果，对来自12项研究NSCLC患者一线免疫抑制剂±化疗（±抗血管生成药物）方案的随机对照试验的3189名患者进行回顾性汇总分析。
方法：纳入分析EGFR/ALK野生型、PD-L1 TPS评分≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，其中PD-L1评分定义为检测染色的肿瘤细胞比例，通过汇总分析比较免疫抑制剂联合化疗和单免疫之间的 OS、PFS 和 ORR。
基线特征：在所有患者中，38%年龄在 65-74 岁间，11%年龄≥75 岁；69%为男性；66% ECOG≥1；89% 为既往或目前吸烟者。
使用 Kaplan-Meier 方法估计中位OS；按试验分层的 Cox模型评估HR风险比；使逻辑回归模型评估OS优势比。
根据年龄（＜65、65-74、≥75），ECOG、是否吸烟，划分三组亚组分析。
结果：PD-L1 评分≥50%的晚期NSCLC患者中，免疫联合化疗组(N=455) 和单免疫组(N=1,298) 的
中位 OS 分别为 25.0 个月和 20.9 个月（HR 0.82；95% CI：0.62, 1.08）；
中位 PFS 分别为 9.6 个月和 7.1 个月（HR 0.69；95% CI：0.55, 0.87）;
ORR分别为61%和43%(OR 1.2, 95% CI: 1.1, 1.3）。
中位OS亚组数据见下图：
详细的OS、PFS、ORR亚组分析见下表：
结论：通过上述探索性、假设性的汇总分析，可以看到大多数接受 FDA 批准的免疫抑制剂联合化疗方案的PD-L1 评分≥50% 的晚期 NSCLC 患者的治疗结果与单免疫治疗相比，PFS和ORR有所改善，而OS相对持平或略有改善。
其中，年龄在75 岁以上的亚组患者，单免疫抑制剂治疗可能有更好的OS和PFS。
2ASCO探索不同KRAS突变状态、不同PD-L1表达水平的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案
虽然现有数据表明，非小细胞肺癌的很多驱动基因突变会影响免疫检查点抑制剂的治疗作用，但也有回顾性分析显示KRAS突变的 NSCLC患者能够从一线免疫治疗中获益。为了更准确地确定这种收益的意义与价值，FDA纳入12项对不同 KRAS 状态（突变型或野生型）的NSCLC患者进行一线免疫联合化疗/ 不联合化疗的临床试验数据，汇总评估免疫+化疗、单独免疫治疗和单独化疗的疗效。
方法：共纳入1430例患者，其中野生型和突变型分别占比为61%（875）和39%（555）。11%KRAS突变患者为KRAS G12C（157/555）。KRAS突变、KRAS G12C和野生型患者之间的人口统计学特征相似。
在所有患者中， 60%为PD-L1阳性，67%为既往或目前吸烟者。通过 KRAS 状态（突变型、G12C 或野生型）评估汇总数据的客观缓解率 (ORR) 和总生存期 (OS)。使用 Clopper-Pearson 方法估计 ORR 和 95% 置信区间 (CI)；使用 Kaplan-Meier 方法估计中位 OS。按 照KRAS 状态和 PD-L1 状态分层，阳性（CPS≥1）、阴性（CPS＜1）、高水平（CPS≥50）、低（CPS＜50）。
结果：不同KRAS状态的OS和ORR结果见下表。
不同PD-L1状态的OS分析见下表。
可以看到，在KRAS突变型患者中，
中位OS： 免疫联合化疗组22.4个月，单免疫16.2个月，单化疗17.1 个月；
ORR有效率：免疫联合化疗 46%，单免疫 37%，单化疗 35%。
结论：这项回顾性汇总分析表明，一线免疫联合化疗KRAS突变的NSCLC患者，获益与KRAS野生型差不多。无论 KRAS 突变状态和 PD-L 状态如何，免疫联合化疗的效果都比单免疫或单化疗更好。或许目前正在如火如荼进行的KRASG12C突变一线靶向治疗（如Sotorasib/AMG510，或Adagrasib/MRTX849）的临床研究，应该包括免疫联合化疗的对照组。
免疫联合化疗的方案进一步证明了自己的实力，大部分选择一线免疫治疗晚期非小细胞肺癌患者，可以将联合化疗纳入考量范围。
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