N-803加卡介苗治疗卡介苗无反应性膀胱癌具有临床意义
在卡介苗(BCG)中添加IL15RaFc超强激动剂N-803(Anktiva)可分别延长BCG无反应非肌肉浸润性膀胱癌原位癌(CIS)和乳头状组织学患者的完全应答(CRs)和无病生存期(DFS),根据2022年AUA年会上提交的第2/3期QUILT-3.032试验(NCT03022825)的结果。CIS患者平均随访23.9个月,CR率为71%(95%CI,60.1%-80.5%)。12个月和24个月的CR率分别为60%(95%CI,45%-72%)和52%(95%CI,40%-65%)。乳头状病变患者(n=77)的中位随访时间为20.7个月,中位DFS为23.6个月。12个月、18个月和24个月的无病生存率分别为57%(95%可信区间44%-68%)、53%和48%(95%可信区间34%-60%)。“在动物模型中,卡介苗加IL15的组合进一步增强了T细胞和NK细胞的反应,并产生记忆性T细胞,为此,我们设计了2/3期QUILT-3.032研究,”该研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校泌尿学副教授、医学博士、MSHS卡里姆·查米在报告中说。试验介绍QUILT-3.032招募了在接受足够的卡介苗治疗后12个月内,既往确诊的卡介苗无反应性,并伴有持续性或复发性CIS,伴有或不伴有复发性Ta/T1疾病的患者。该人群被分为两组:CIS组(n=83;A组)和乳头状组织学组(n=77;B组)。在该研究中,患者每周接受50mg膀胱内卡介苗加400µg N-803,共6个周期,然后对达到CR长达两年的患者进行6个周期的维持治疗,并可选择延长治疗。未达到CR但有反应的患者允许接受另外6个周期的联合再诱导。主要终点为任何时间的CR;次要终点包括CR持续时间、避免膀胱切除术和膀胱切除时间。安全终点包括严重不良反应(AE)和免疫不良反应。关于基线人口统计学,队列A的中位年龄为72.8岁,队列B的中位年龄为71.7岁。队列A(87%和84%)和队列B(74%和74%)的大多数患者为男性,年龄在65岁以上。A组和B组的大多数患者的ECOG评分分别为0(82%和77%),其次是1(18%和17%)和2(0%和6%)。这两个队列中膀胱肿瘤经尿道切除术的平均次数均为4次。就疾病类型而言,队列A中的大多数患者有CIS(70%),其次是CIS/Ta(19%)、CIS/T1(11%)、高级Ta(0%)、T1(0%)和Ta/T1(0%)。在B组中,大多数患者有T1(44%),其次是高级别Ta(43%)、CIS/T1(5%)、Ta/T1(4%)、CIS/Ta(1%)和CIS(1%)疾病。A组和B组的卡介苗平均剂量分别为16.6和12.3。效果队列A的其他疗效研究结果表明,中位缓解期(DOR)为24.1个月(95%可信区间,9.9–未达到)。DOR至少为12、18和24个月的患者百分比分别为62%(95%CI,48.0%-73.5%)、55%(95%CI,40.1%-67.3%)和52%(95%CI,37.0%-64.9%)。在队列A中,应答者的膀胱切除率为7%,总体为15%。膀胱癌特异性无进展生存率12、18和24个月分别为92%(95%CI,83.4%-96.4%)、91%(95%CI,81.2%-95.4%)和91%(95%CI,81.2%-95.4%),膀胱癌特异性总生存率为100%。关于B组的疗效,95%的患者(n=73)避免了根治性膀胱切除术,符合该组的次要终点。值得注意的是,这两个队列中的所有亚组均保留了联合用药的疗效。安全性及不良反应关于安全性,两组患者对联合用药的耐受性良好。1级和2级治疗相关不良事件(TRAE)包括排尿困难(22%)、花粉尿(19%)、血尿(18%)、疲劳(16%)、尿急(12%)、寒战(7%)、膀胱痉挛(6%)、发热(5%)、尿路感染(5%)、非感染性膀胱炎(4%)、夜尿症(3%)、腹泻(3%)、恶心(2%)、细菌检测阳性(2%)、膀胱炎(2%)、流感样疾病(2%)和尿路疼痛(2%)。发生在不到1%患者中的3级TRAE包括关节痛、菌血症、排尿困难、脑病、大肠杆菌菌血症、血尿、肌痛、肢体疼痛、花粉尿、败血症、尿路感染和尿流减少。未报告4级或5级TRAE。严重TRAEs的发生率为1%,没有免疫相关的不良事件,只有3%的患者因治疗而停药。值得注意的是,N-803的活性局限于膀胱,在药代动力学分析中没有全身IL-15水平。这是一项II/III期、开放标签、单臂、多中心研究,仅对卡介苗无反应的高级别非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)患者进行卡介苗加N-803或N-803膀胱内注射。本研究中接受治疗的所有患者将通过膀胱导尿管接受卡介苗加N-803或N-803治疗,每周仅接受一次,连续6周(初始诱导治疗期)。在第一次疾病评估后,符合条件的患者将在第3个月接受为期3周的维持课程或为期6周的再诱导课程(第二个治疗期)。符合条件的患者将在第三个治疗期的第6、9、12和18个月继续接受维持治疗。符合条件的患者可以选择在第四个治疗期的24个月、30个月和36个月接受维持治疗。研究持续时间为60个月。
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