形形色色的PD-1单抗，你了解多少？
抗体是人体发挥免疫反应的重要效应分子，因为抗体有其独特的靶向性，所以抗体类药物迅速发展。包括我们耳熟能详的贝伐珠单抗、赫赛汀以及几乎覆盖全瘤种的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗，CTLA-4单抗。市面上有很多免疫检查点抑制剂，进口药物，国产药物，还有双抗类药物，有人问“这么多PD-1单抗，有什么区别呢？”“这些药物共同点是作用靶点都是PD-1分子，但是每个药物结构上存在很大差异。”那么想了解PD-1单抗类药物差异，需要先熟知一下抗体结构。
一、抗体结构基础知识抗体是一类大分子蛋白质，抗体形状像字母“Y”，由两条完全相同的重链（氨基酸数目多，分子量大）和完全相同的轻链（L链，氨基酸数目少，分子量小）组成（示意图1）抗体基本示意图1蓝色代表重链，黄色代表轻链。两条重链和轻重链之间靠二硫键连接
1.抗体可变区：在“Y字母”头部有一片区域变幻多端，主要是负责识别形形色色的抗原分子，这块区域称为抗体可变区（示意图2左侧标注可变区，右侧图VH和VLCDR1-3区）。抗原和抗体结合反应，就好比钥匙开锁。抗原，也是一类大分子蛋白质，表面有很多抗原表位，就是说一个抗原可以有很多形状各异的锁头，根据锁头的形状铸造出独一无二的钥匙（抗体）才能打开抗原抗体反应的神奇大门。抗体分子V区和D区结构示意图2
2.抗体恒定区：可变区以外的序列就是抗体的恒定区，针对不同的抗原的同一类的抗体，V区是不同的，但是恒定区是相同的。
3.抗体分类：根据重链的恒定区的差异，将重链分为五类，μ链，γ链，α链，δ链，ε链，抗体分子共有5类，不同的重链和轻链组成完成的抗体分子，分别称为IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。每一类抗体因为重链和轻链连接键不同，又产生了很多亚型，像IgG有四个亚型IgG1-4。IgG类抗体血清半衰期最长，所以在抗体药物中最为常用。IgG四种亚型有不同的生物学功能（下文详解），我们熟知的贝伐珠单抗、赫赛汀属于IgG1型，而PD-1单抗是IgG4型。
二、抗体及抗体类药物生物学功能抗原抗体反应并不是抗体发挥作用的终极目标，在抗原抗体反应后还能引起”蝴蝶效应“才是抗体最具魅力的一面。
抗体结构分为可变区和恒定区，两个区域的作用，构成了抗体的生物学功能。抗体最重要的功能是靶向性，就是我们讲的抗原抗体反应，抗体本身并不能清除病原体和肿瘤细胞，需要靠激活其他”机关“，比如ADCC和CDC作用（下文详解）消灭肿瘤细胞。这个秘密武器，需要抗抗体恒定区发挥作用。
[*]A.抗体与抗原结合后，通过结构改变，激活补体系统。在IgG亚型中，IgG1和IgG3激活补体能力较强，IgG2较弱，IgG4很难激活补体。补体系统在免疫反应中有什么作用呢？补体是人体免疫系统发挥作用的重要物质，补体系统激活最终导致细胞溶解，这一过程称为补体依赖的细胞毒作用（CDC作用）。
[*]B.结合Fc受体在示意图2中，我们看到重链恒定区CH2和CH3区，这两个区域成为抗体的Fc段，主要作用是结合具有Fc受体的细胞（巨噬细胞，DC细胞，NK细胞，B细胞，肥大细胞），介导这些细胞之间杀死靶细胞，我们成为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）。
需要注意的是，根据抗体靶细胞的不同，抗体结构是有区别的。
如果抗体类药物直接作用在肿瘤细胞上，我们的目的肯定是要把肿瘤细胞消灭的片甲不留，那么这类抗体类药物要选择对补体激活能力强的，比如HER2抗体就是IgG1型。
如果抗体类药物不是直接作用在肿瘤细胞，而是靶向保护我们的免疫细胞，那就尽量把CDC和ADCC作用最小化，比如PD-1单抗，仅仅是为了阻碍PD-1与PD-L1的结合，让T细胞活跃起来，一般这类抗体要选择不能激活补体系统的IgG4亚型。
PD-1单抗发挥作用时，抗体的Fc段可能与巨噬细胞Fc受体结合，巨噬细胞就把T细胞当成猎物绞杀，消耗T细胞。所以替雷利珠抗体号称可以对Fc段进行改造，使抗体失去结合巨噬细胞Fc受体能力，理论上可以保护T细胞，增强免疫效果。
不知道大家有没有注意到PD-L1单抗都是IgG1亚型，理论上PD-L1单抗的靶细胞是肿瘤细胞，但是一些免疫细胞表面也有PD-L1分子的表达，PD-L1单抗获批的适应症并没有PD-1单抗多，原因不得而知。
三、不同PD-1单抗在结构上异同
1、相同点：
IgG的血清半衰期最长。因此，目前开发的重组单克隆抗体均是以IgG为主体开发的，而且PD-1单抗都选择IgG4亚型，因为具有独特的生物学特性，难以激活补体，并且与FcγR亲和力较低，可以降低CDC作用和ADCC作用，减少对T细胞消耗。
2、不同点：
a. 抗原表位的CDR区不同
根据前面讲到的抗体和抗原反应，我们把PD-1单抗想象成"钥匙"，那么它要去结合T细胞表面的PD-1受体蛋白，而PD-1受体蛋白表面有很多抗原表位，也就是有很多"锁头"，PD-1单抗研发的过程中，可以选择众多"锁头"中一位即可，这就注定了每种PD-1单抗结构上的差异。
对这几种PD-1单抗结构研究发现：
[*]帕博丽珠单抗钥匙齿纹和纳武利尤单抗钥匙齿纹完全不同；
[*]特瑞普利单抗和纳武利尤单抗钥匙齿纹比较相似，但是与帕博利珠单抗的不同；
[*]信迪利单抗钥匙齿纹与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都不同；
[*]替雷丽珠单抗钥匙齿纹与帕博利珠单抗很相似。
钥匙和锁头的完美结合（结合的面积，表位差异）其实也是影响药效的一个因素，但是目前还没有临床试验能证实到底哪种PD-1单抗是最好的。即使PD-1单抗齿纹非常相似，但是因为翻译修饰，抗体类药物之间依然存在很大差异。
b. 抗体人源化程度
不同抗体药物按照人源化程度，可以分为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体4类，抗体人源化程度越高，那么对鼠抗体的免疫原性越小，人体内出现抗药物抗体（ADA）就会越少。现在PD-1单抗都是人源化或全人源化抗体，两类抗体都有很低的鼠免疫原性，成为抗体药物发展的主要趋势。
四、不同PD-1单抗互换意义大吗？
病人问”既然信迪利单抗和另外两种进口PD-1单抗的齿纹都不同，那是不是可以通过更换进口PD-1单抗延缓耐药呢？“
还有很多很多因素影响PD-1单抗类药物疗效，这个结构的异同对药效影响有多大？不得而知。
确实临床上看到了少数客观上有效的病例，但是根据目前的循证数据和临床实践，大多数患者，单纯进行PD-1单抗内部的互换，并没有显著提高疗效。因此不建议患者通过同类PD-1单抗互换提高疗效，而且指南也不支持同类PD-1单抗互换延缓耐药。
纠正一下哈，贝伐单抗是靶向药，不是免疫治疗药物。 赫赛丁也是靶向药类 说得不对的话，进群指正
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