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286856 32 阳光~ 发表于 2021-5-13 08:56:05 |

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PD-1抑制剂,包括PD-1抗体、PD-L1抗体,单独使用的有效率是偏低的;但是一旦起效,疗效相对是十分持久的,甚至部分晚期癌症病友可以实现临床治愈,长期生存。详见:PD1抗癌最长随访数据震撼发布:这些病友临床治愈了。

为了在用药之前就把更可能从PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂中获益的“幸运患者”挑选出来。学术界已经开发出众多的预测标志物,如:PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、肠道菌群分析等。今天贝塔博士,重点解析一下TMB。



1. 什么是TMB检测?

     TMB,全称是“肿瘤基因突变负荷”,tumor mutational burden。说白了,就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变,是一个数数的活。肿瘤组织中突变的基因越多,就越有可能产生更多的异常的蛋白质;这些异常的蛋白质,就越有可能被免疫系统识破,从而激活人体的抗癌免疫反应,因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。



2. TMB检测是怎么做的?

       人体的每一个细胞,大约有3万多个基因,每个基因都有可能发生多种多样的突变(点突变、缺失突变、插入突变、融合突变、重复突变等)。因此,如果要真正把全部基因到底有没有突变,到底产生了多少个突变搞得一清二楚,就需要大动干戈,把癌细胞基因组全部测一遍,这就耗时耗力耗钱了。

    目前已经有越来越多的证据,尤其是美国最大的基因检测公司Foundation Medicine的科学家做的相关研究显示,只要对人体3万多个基因中的数百个有代表性的基因,做一下深入分析,相当于抽样调查了,就可以大致反应总体的情况了。

       因此,目前国内外的公司基本采用的都是各自设计出来的数百个基因的一个套装,把这数百个基因恰好可以用来指导靶向药的选择,又可以用来作为抽样调查的标本,从而推算出来病人TMB的高低,每百万个碱基所含有的突变个数来度量。一般认为:TMB超过20个突变/Mb(Mb代表的就是每百万个碱基),就是高;低于10个突变/Mb,就是低。当然,不同的公司,由于所采用的基因套餐以及技术不同,略有差异。



3. TMB检测预测PD-1疗效,到底有多厉害?

贝塔医生举4个例子:

(1)2017年底,最顶尖医学杂志NEJM发表过一个有趣的数据,作者把目前已经同时公布过TMB数据以及PD-1抑制剂治疗有效率的临床试验结果,汇总成了一张图。横坐标是每一种常见肿瘤中位的突变个数,也就是TMB的大小。纵坐标是从目前已经开展并公开发表的临床试验数据中,汇总出来的每一种常见肿瘤接受PD-1抗体治疗后的有效率。比如dMMR的肠癌、非肠癌有效率都在30%-40%;最高的是皮肤鳞癌,突破了50%,最低的是胰腺癌、生殖细胞肿瘤等,有效率低于5%。每一种肿瘤都根据它的TMB大小以及对PD-1抑制剂的有效率,在图中画出坐标点。同时用圆圈的大小,来代表样本量的大小。作者惊讶且兴奋地发现:目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率,和TMB大小几乎是线性关系。TMB越大,PD-1抑制剂有效率越高。从曲线的相关系数,可以算出来,不同病友接受PD-1抑制剂治疗之所以有效率差别那么大,有55%的差异可以被TMB高低来解释。




(2)2017年世界肺癌大会上,施贵宝公司公布过一项名为CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验,接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,那么在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%,TMB高的人群有效率高3倍;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!





(3)Foundation Medicine的科学家研究过1638例测过TMB的病友,其中151例接受过PD-1抑制剂治疗。这151患者,按照TMB分成高、中、低三组,TMB高的人群,相比于另外两组(TMB低或中等)的病人,有效率(58% VS 20%)、无疾病进展生存期(12.8个月 vs 3.3个月)、总生存期(未达到 vs 16.3个月),均明显提高,甚至倍增。





          (4)checkmate227三期临床试验:PD-1抗体O药联合伊匹木单抗,一线治疗晚期非小细胞肺癌。对于TMB不小于10个突变/Mb的患者,双免疫治疗完胜标准方案化疗;而对于TMB小于10个突变/Mb患者,双免疫治疗并无优势。因此,在这个临床试验中,TMB的值成了患者是否适合接受双免疫治疗的筛选标准。详见:华山论剑,剑指治愈癌症:PD1联合治疗,三大重磅数据震撼发布。



4. 哪些病人适合去做TMB检测?

      广义上讲,所有病友都可以去测一下TMB。但是毕竟这个检测还是比较贵的,有些癌种,测了以后阳性率太低,那也不划算。100个人去测了,才1个人高,那其余99个都花了冤枉钱,不值当。

       Chalmers教授分析过来自167种癌症的10万份肿瘤组织标本的数据,结论是如下20种癌症,TMB高的概率超过10%,非常值得去测一测:皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。



5. TMB高低与PD-L1表达、MSI稳定性有什么联系?

       目前的研究提示:TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的,不要灰心可以再测一下TMB;TMB低的,不要灰心,可以再测一下PD-L1;这两个检测只要有一个有好消息,贝塔博士觉得,都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的(当然,具体病情,具体分析)。

今年的美国癌症研究协会年会上,至本公司联合国内多家肿瘤医院的专家一起展示了一项数据:在晚期肺癌患者中,仅仅依靠PD-L1表达,会遗漏不少本来对免疫治疗敏感的患者。因为这些患者,虽然PD-L1低,但是TMB高,接受PD-1抑制剂治疗,很可能是十分有效的。为此,专家们展示了几个具体的案例。详见:【AACR壁报】仅依靠PD-L1表达分析,可能会遗漏免疫治疗有效的肺癌患者。

       MSI和TMB的关系是这样的:MSI可以理解为TMB的一种子集、一个特例。几乎所有MSI高度不稳定的病人,TMB都是高的;但是反过来,TMB高的病人,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分病人是MSI稳定型的。10万例病例研究显示:MSI高度不稳定的病友中,97%的病友TMB不小于10个突变/Mb,83%的病友不小于20个突变/Mb,也就是说如果某病友MSI高度不稳定,那么就够了,不用再去测TMB,因为97%都是高的。但是,反过来,只有16%的TMB高的病友,MSI是高度不稳定的——因此,对于不少癌种,如果单独只测MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些病友其实TMB是高的,是可以用PD-1抑制剂的,如果不测TMB,这部分病友就漏掉了宝贵的机会。





6. TMB检测去哪做,要花多少钱?

        目前,国内外的TMB检测,以Foundation Medicine公司最权威,但是,实在是非常贵。国内几大最权威的基因检测公司,均可提供TMB检测服务,病友只要准备好病理组织白片(15-20张左右;原则上3年以内的未染色的病理组织切片均可)+1管抗凝的外周血即可,报价在1.5-2万元左右,7-10个工作日出报告。如果没有足够的病理白片,也可以用两管外周血标本代替(单纯送检外周血,准确率只有70%-80%)。

ps:很多病友有一个疑问,为啥TMB检测都是和几百个基因(一般是400-500个之间)的检测捆绑在一起做的,能不能单独检测TMB,省一点钱?

目前来看是不可以的,因此TMB说白了就是数数——要数清楚到底整个基因组里有多少个基因突变了;人类每个细胞里有3万多个基因,检测400-500个基因,已经相当于是一个抽样调查了;如果只检测几个、几十个基因,抽样的样本量太小,无法准确反映总体的情况。这就好比,如果要调查北京城到底有多少个家产过亿的富豪,在大街上随意调查几个人是远远不够的,好歹也分不同的区县抽样调查他几万人吧,否则结果哪有公信力。

此外,目前国内外的权威公司在挑选这400-500个基因的时候,也是尽量挑选那些能提供额外信息的基因——也就是说,除了用着几百个基因里发生的突变数量来估算TMB值(准确度95%以上),还可以提示患者是否有靶向药可用,是否存在对免疫治疗天然耐药的基因突变,是否合并存在可能导致接受免疫治疗后疾病爆发进展的基因突变。

32条精彩回复,最后回复于 2023-1-5 21:25

阳光~  博士二年级 发表于 2021-5-13 08:59:54 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东
在TMB较高的患者中,手术以后是否接受辅助化疗,不影响生存期(这类患者,本来生存期就很长,复发的风险本来就很低了,再加做化疗也是白做,安慰剂罢了);而在TMB较低的患者中, 手术以后加做辅助化疗,明显延长生存期——因此,该研究小组提出:对于手术切除的早期肺癌患者,先检测TMB,TMB高的患者不用做化疗,TMB低的患者,才需要做化疗。

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没事儿啦  初中二年级 发表于 2021-5-13 18:10:17 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
学习了

                               
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20210426  小学六年级 发表于 2021-6-5 14:26:16 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 广东
tmb好像还要综合考虑吧,好像不能单看高低

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阳光~  博士二年级 发表于 2021-6-5 15:05:17 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东青岛
20210426 发表于 2021-06-05 14:26
tmb好像还要综合考虑吧,好像不能单看高低

对的,像19突变免疫比较冒险,所以需要把各靶点丰度打压下去再考虑免疫,近阶段暂不考虑

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[LV.1]初来乍到
ronachiu  禁止发言 发表于 2021-6-26 14:18:21 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 福建福州
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王昌旭  小学一年级 发表于 2021-7-24 17:09:36 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,文章不错!

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渔飞鱼  初中二年级 发表于 2021-7-25 11:27:02 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 重庆
Tmb的高 中 低 这个会不会随着治疗过程发生变化

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阳光~  博士二年级 发表于 2021-7-25 12:26:06 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东青岛
渔飞鱼 发表于 2021-07-25 11:27
Tmb的高 中 低 这个会不会随着治疗过程发生变化

我觉得是会的呀

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cloudy612  初中一年级 发表于 2021-8-30 22:08:40 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 四川
阳光~ 发表于 2021-06-05 15:05
对的,像19突变免疫比较冒险,所以需要把各靶点丰度打压下去再考虑免疫,近阶段暂不考虑

我妈妈19突变丰度百分之九,免疫大于百分之五十,奥希替尼一线两个半月缓慢耐药,能用免疫吗?

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