癌痛的用药及治疗(五)

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作者：小山丘的旅行（土堆）

难治性疼痛的合并因素及联用处理

神经性病理性疼痛

疼痛的病理生理学机制主要有两种：伤害感受性和神经病理性。

其中，神经性疼痛在癌症患者中较为常见，且难以治疗。它一般由肿瘤浸润、治疗诱导性神经影响等因素造成，也存在非癌症病理因素影响。

传统的阿片类药物仅部分敏感，作用有限。目前也没有公认的最佳用药。通常一线推荐药物：抗癫痫药物与抗抑郁药物。前者常用加巴喷丁、普瑞巴林，后者常用三环类抗抑郁药阿米替林、文拉法辛、度洛西汀。多数患者联用其中一类可获得良好疗效。很小一部分患者，可能需要联合两类药物治疗。

加巴喷丁/普瑞巴林可作为神经痛的一线推荐药（三叉神经痛除外）。也是最常见的联合用药。相比加巴喷丁，普瑞巴林的药代动力学上有优势。

图示为加巴喷丁用法。第一次用药建议在晚上，慢慢过渡到正常用法，可更多程度减少药物副反应（普瑞巴林同理）。实际加巴喷丁的应用，多数人群仅需要0.3g tid（1天3次）就可以获得好的效果。部分需要增量调整到0.6h tid。考虑普瑞巴林/加巴喷丁对阿片药物的相互作用很少，不需要刻意时间避让。

文法拉辛/度洛西汀是新型抗抑郁类药，双递质作用，可直接缓解躯体性疼痛，而不是通过改善心情来间接缓解疼痛。这点区别于传统的三环类抗抑郁药物西米替林。（抗抑郁类药物需医生指导，有受限。如度洛西汀，虽然对化疗所致疼痛性周围神经病变有一定疗效，但高血压、血糖不稳、抗凝用药物期间、躁狂倾向的，一般不建议。同时，不能轻易停药，避免戒断）

参考NCCN癌痛指南，多发神经痛的部分药物文法拉辛的剂量近期调整为37.5~225 mg/d，分2-3次给药。度洛西汀的剂量改为30-60 mg/d，普瑞巴林的剂量改为100-600 mg/天，分2~3次给药（旧用法为2次/天）

局部神经性疼痛

辣椒素乳膏可以用作局部神经性疼痛的附加治疗，起始制剂浓度为0.025%。用药时应当提醒患者该药有燃烧感和痒感的副作用，持续用药后会消退。

对于带状疱疹后的遗留神经痛，可以使用利多卡因5%药膏。部分神经性疼痛也可以考虑使用。至于局部利多卡因贴片，相对比较昂贵。个别效果良好的患者，建议先进行为期4周的试用。在最初使用的头两天，贴剂可以贴满36小时再撕掉。

合并抑郁或失眠的神经性疼痛

考虑联用抗抑郁药物，如上述所列的阿米替林药物。

注意：阿米替林有较多的交感神经反应，常见便秘、口干情况

脑转移/硬膜外脊髓性疼痛

常用皮质类固醇、地塞米松、强的松等激素类药物辅助治疗。

用药：

地塞米松片，0.75mg-3mg，一日1-2次
泼尼松片，一般一次5-10mg，一天10-60mg，具体医生指导。
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注意：不能过快停药，过快容易加重软组织浸润性疼痛反疼痛

抗精神用药

奥氮平，虽然没有被批准用于疼痛治疗，也不被认为是止痛剂。但在所有非典型抗精神病药物中，奥氮平控制疼痛的证据最强。

应用：治疗纤维肌痛、头痛/偏头痛非常有效
机制：可能是通过降低交感神经张力缓解疼痛。
用量：起始剂量5-10mg/天，睡前服用

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肝功能异常的阿片用药

药物性肝损伤DILI一般分为：

肝细胞损伤型：谷丙ALT≥2ULN（正常上限）或R≥5（R=ALT/ULN比ALP/ULN ）；
胆汁淤积型：碱性磷酸酶ALP≥2 ULN 或 R≤2；
混合型：谷丙ALT≥2 ULN和 ALP 均升高，2<R<5。

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药物性肝损时，特别是肝功能不全患者，应该慎用阿片类药。

①口服吗啡（不管即释还是缓释）

说明：

肝功能不全患者，肝脏代谢能力下降，吗啡总体清除率下降，生物利用度上升，药物蓄积明显，毒性反应增多；
代谢产物的转化慢，首次给药剂量需要增加，整体剂量不容易控制；
可能引起胆道压力升高，甚至胆绞痛。合并胆道疾病的患者应慎重。
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报道：

日本一肝癌合并肝硬化的老年患者，口服美施康定，胺类代谢产物大量被肠道重吸收，诱发肝性脑病。（保证大便通畅的必要）

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建议：

对轻中度肝功能不全患者，注意神志等中枢症状，保证大便通畅的情况下应用吗啡，必要时调整剂量和给药间隔时间；
对重度肝功能不全患者中，考虑给药间隔的时间延长为原来的2倍。
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②口服羟考酮（泰勒宁/奥施康定）

文献：与正常人相比，轻中度肝功能不全患者的血药峰浓度提高≈50%，药时曲线下面积提高≈95%，是安全的，必要时调整剂量。
建议：轻中度肝功能不全的，口服羟考酮比较安全。重度肝功能不全的，起始剂量可调整为原来1/2~2/3，随后调至1/3。

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③可待因

肝功能不全，特别是重度肝功能不全患者，无法转化可待因，禁用。

④芬太尼透皮贴剂

说明：芬太尼透皮贴剂，可能是目前中重肝功能不全患者的最佳选择。
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研究：芬太尼在肝脏中被代谢的产物没有活性，虽然代谢延迟，但有研究认为它的药代动力学与正常人没有显著变化。
备注：丁丙诺非透皮贴、静脉针剂，也是不错考虑项
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其他

顽固性疼痛的介入处理

止痛药物（口服或针剂）并不能解决所有人的疼痛问题。可能有10%的癌痛患者得不到有效的镇痛，包括常规策略无法治疗和受副作用剂量限制的疼痛。

介入技术的应用，是有效控制并改善顽固性疼痛的常用手段。该技术一般单用或联用常规疗法进行。

神经阻滞PNB

局部麻醉的外周神经阻滞，是超声引导下进行的区域阻滞麻醉技术。

应用：急性的术后疼痛、口服药物无效、无法耐受药物副反应的癌痛患者。
常用：肋间神经阻滞、椎旁阻滞、胸壁神经阻滞、腹横平面阻滞、臂丛阻滞、股神经阻滞和坐骨神经阻滞等。
优势：可最有效的缓解急性疼痛，阻滞应激反应，减少药物的使用。可联合神经毁伤、射频消融进一步获取疗效
缺点：阻滞时间一般持续3-6月，而且经常需要与止痛药联合镇痛。
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案例：左面颊、双颈部牵连整个头部疼痛、酸麻胀。

方案：

颅底ct的神经检查。根据情况做星状神经节阻滞穿刺治疗。
1疗程7天，每天1次。预备2个疗程，总14次。可能出现一过性麻木、眼皮下垂、流泪。

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细节：

颈部以下应放置小枕头，保证颈部平直；穿刺前手指用力。
挤压颈部寻找神经。尽量一穿到位，并注意患者感受调整
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速度及操作：

注入麻醉药后的身体部位感觉像触电。

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体验：

第1次1分钟，右侧神经节处注射麻药。右臂麻木1h。
第2次，左侧穿刺，感觉左眼皮下垂，睁不开眼睛。
第4次，穿刺左颈部，眼皮下垂，大概1小时后正常。
第6次，右颈部穿刺失败！新手准备不足、穿刺不到位。
第9次，左颈部连穿2次失败，换右颈部完成。酸疼。
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反馈：

过程不舒服，仅坚持了10次。但疼痛减轻了2个月。

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分享：

近期发现疼痛的病因，调整治疗，疼痛改善明显。
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神经阻断

用药物、热或低温的方法破坏神经传导通路，也叫毁伤阻滞术。

常用：内脏神经阻滞、三叉神经节破坏术、腰部交感神经阻滞、上腹下丛阻滞、奇神经节破坏术等。
优势：对于内脏神经疼痛具有良好的治疗效果，比如因上腹部或胰腺癌症所造成的内脏疼痛，骨盆疼痛或会阴部疼痛的缓解效果也不错。
缺点：靶向周围神经的神经崩解剂，可能增加神经炎的发生（比疼痛更难治疗）。医生的操作技术可能会影响疼痛的治疗结果和持续时间。
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神经调控法

1970年应用，脊髓电刺激植入，神经调控装置

优势：一般对脊神经根和周围神经疼痛疗效最好，特别是慢性顽固性疼痛（腰椎术后症候群、复杂区域性疼痛综合征、缺血性肢体痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、顽固性心绞痛、艾滋病相关的神经病变等）。
谨慎：如果疼痛部位经常变化或有肿瘤治疗改善机会的，不建议做。

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鞘内给药

我们常说的鞘内止痛泵，也叫“鞘内药物输注系统IDDS植入术”或“中枢靶控输注系统植入术”。

原理：通过留置导管或/和药物输注泵/输液港分别置入椎管内和皮下，达到中枢直接给药迅速止痛的目的。相当于把药物直接与脑和脊髓受体相结合的原理。

优点：

手术创伤小、操作简单，后期可根据疼痛需求自控调节镇痛速度
起效快，往往在5min以内。
常规药物镇痛或脊髓电刺激不能有效镇痛的人群可能有效
直接中枢作用，更少的药物用量，更小的药物毒副反应及合并症发生
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口服300mg≈肠胃外100mg≈硬膜外10mg≈鞘内吗啡泵1mg

缺点：

并发症: 导管打结、分离、闭合、移位及纤维化等，穿刺并发感染，血肿，椎管内出血、神经损伤、导管堵塞、仪器故障等；
硬脊膜被穿刺，使脑脊液渗漏，造成压力降低，易致麻醉后头痛；
尿潴留(几周內缓解，无延迟性膀胱紊乱问题)，便秘恶心出汗等轻度反应知网：40例重度疼痛患者，吗啡针VS吗啡泵的恶心呕吐率 50% VS 25%，便秘25% VS 0%，尿潴留5% VS 10%
腰麻只能应用于腰2节段以下，否则可能损伤脊髓。
感神经被阻滞，可能伴有血压下降（注：可用麻黄碱预防）
腔隙与脑室相通，麻醉平面过度上升可能导致延髓中枢麻痹心跳呼吸骤停。
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输注方式/IDDS系统方式：

半埋式，也叫椎管外注：

蛛网膜下隙穿刺后置入导管，再连接个外置的吗啡泵。

携带：铅笔盒大小外置设备。
费用：泵+手术费用，预计两万多。
优势：创伤较小、药物储存量大、费用较全植入式低
缺点：依赖外部设备，有坏泵情况，且有一定的外置感染风险便捷度稍差，管理稍微麻烦，适合预计生存较短的患者。

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植入式，内置全埋：

直接做个体内的吗啡泵。（药盒通常埋于皮下骨结构上）

费用：进口如美敦力鞘内吗啡泵全埋置系统，20万左右。换药费用5-600元/月，半个月到1个月，甚至更久。具体看用量
优点：不依赖外部设备，感染风险小，便捷舒适、管理便捷
缺点：局部创伤相对较大，药物储存量较小，联合用药受限，总费用较高，适于预计生存期≥6月的难治性疼痛患者。
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术前评估/必要的辅助检查及测试：

血常规，凝血功能，CT，脊柱MRT（脑脊液循环良好、无椎体受限）等；
疼痛，心理，基础功能评估；
合理的预期（非完全）及了解配合
需要给药测试，观察副作用及疗效（对于癌痛患者，重点但非必要因素）鞘内单次注射法：常规蛛网膜下腔22G细针穿刺，穿刺成功可见脑脊液从尾针滴出，一次性注入吗啡注射剂。

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术后日常:

术后应注意卧床24小时，防止突然运动，防止过度悬吊，不要提拉重物；
避免盆浴，因局部温度＞40℃，即可影响泵的转速。
如需放疗，局部遮挡铅板，保护泵不受干扰。
不建议局部进行按摩，防止内置管路移位、滑脱。
与带磁体设备保持距离，避免引起泵的关闭和打开。如冰箱、高压线等。
不能做 MRI核磁共振检查。
定期返回医院加药，一般两次加药的时间间隔不宜超过90天。
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不适合人群:

静脉血栓的，血小板缺乏或者败血症的，处理感染阶段的；
预估生命少于3个月的（有认为镇痛可以改善延长生命，时间并不限制）；
有椎管破坏，有恶性肿瘤椎管内转移的；
药物成瘾或心理状态不稳定的。

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综合意见：

安装吗啡泵，有它的局限性，有它的优势价值对无法通过口服、无法缓解的顽固性疼痛。它是一个可选、有效的选择！
经济上考虑，如果长期口服大剂量，半埋式泵的经济效应也有一定的优势。
可以尝试评估及给药测试,根据疗效及副作用进行选择。
吗啡泵属于姑息疗法，有机会通过治疗改善的，它就不是最佳的选择！

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硬脊膜外给药

脊髓从内到外一共有三层被膜，分别是软脊膜（A）、蛛网膜（B）和硬脊膜（C）。从外到内进针，穿刺皮肤层和黄韧带后，第一个间隙是位于黄韧带和硬脊膜之间的硬膜外腔，这个间隙里的麻醉称为硬脊膜外腔麻醉。

用药量比鞘内给药多5-10倍，起效较慢（15-20分钟）。
对硬脊膜无损伤，不引起麻醉后头痛反应。
硬脊膜外腔不与颅腔相通，注药水平可高达颈椎，不会麻痹延髓生命中枢。
硬膜外麻醉可应用于颈、胸、腰各脊髓节段。
可能麻醉交感神经，导致外周血管扩张及心肌抑制，引起血压下降。一般不适合感染、凝血障碍或生存期短的患者。
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精彩还将继续，敬请期待......