本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 : d0 s) F# F( F- V* c' }
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
4 ~% D7 v( b: t8 z' E0 B一、概述
' y& E$ l j+ G. N/ R/ z(一)常见的心血管系统疾病9 F; u/ ~4 m* @' x
 1.冠心病- F, Q5 H9 n; _8 l$ t
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.) s% W& f9 E. A8 Q
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死+ L9 M$ r9 T9 P5 k4 w; ?" c
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
6 j: D# |3 L6 ~2 C3 p 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。5 U6 B% r8 l6 O
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
0 z, h/ j0 n# l& r( e# }4 f 2.心肌疾病 V+ n) l" W4 n# A6 l
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
, G# {/ z2 B. |0 v' O3 g 心肌病:心肌的扩张,纤维化等: d1 r( u1 q8 W3 V. ^4 G) k! S
 3.心力衰竭
+ \2 d. |, V3 s S% Z9 U; }" H( u 急性左心衰:肺水肿
1 [$ V7 i/ g B, { 慢性充血性心力衰竭% p6 f" g4 g( o. y; |8 j o# R7 T
(二)心脏标志物的种类
! X7 C C. }7 b5 K6 e) V$ ? 反应心肌组织损伤的标志物: G" O1 W$ m- y! ^: t, z+ d' d2 {, S
 了解心脏功能的标志物
; G4 R. I" [1 V& y) L6 h 心血管炎症疾病的标志物$ ?! [7 |: V' V
% l0 k" q0 r, L二、心脏标志物及临床应用 j+ f+ l) S" \" x; D- |) e
 (一)反应心肌组织损伤的标志物+ S/ n9 Y8 t( U2 Q$ t7 G, C
1、基本概念
6 Y9 Z" U, i5 g4 a 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
. j1 H3 p% {4 y; H1 A Found only in tissue of interest
9 S9 b/ L! v8 u1 T' y. F High gradient allows early detection
+ I: [2 V l" \ Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease2 \5 c! ~! y$ N+ l! L
 心肌组织损伤标志物的定义
2 q6 Q% G6 d$ |1 [3 w4 D' V9 h7 V心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
/ R" m6 h3 j9 |4 | AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 l; z1 L% H8 n W
2、心肌损伤标志物的临床应用
# C; m! ^; l* t0 g* dⅠ、传统心肌酶谱的评价1 y/ n9 A, t9 P# c3 `- Y
 AST(门冬氨酸转移酶):6 I8 \1 j' @9 p' }1 O0 p
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
]: l) s/ ?7 e* T2 i 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
1 B1 D C0 {! S, }0 H LDH(乳酸脱氢酶):- p% g9 ]. \. c( Q0 D6 R
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 ( s- |) o& R! z
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
, g' ]0 j: x, U6 F& o2 P ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
$ S6 @, C# ~5 K ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
0 h) A* Y Y/ y. k& E: { LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:- ?$ P; P( W. y; f, @
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。% R, {. g0 U4 C# w
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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# d$ ^* L; E7 b9 J+ r- x6 IⅠ、传统心肌酶谱的评价. A1 W6 q C" ~
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)' H* {. P% R' ~
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。) x' n0 M. e' j$ K
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。) _, _" _, e2 {7 k# U4 Z; ~! S4 ?
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。* D% e i7 H6 X' I' F/ K P- [
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
' A8 F& `! D3 [8 L. Y) E9 f在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。+ l( b e8 \4 `7 [, O1 ^4 N2 U
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:' b& a+ X! `! |$ }) [: A
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
9 k1 [3 J' q- ~9 J ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
6 d8 _; O6 O5 B ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
8 D; ^) d2 j- ]' o: u8 BⅡ、肌红蛋白1 s: n( S' E( H. Z
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。4 j2 h& |/ K% }5 W0 O/ v6 i
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
9 R/ R! y! g- z% q2 q# ZMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:' p4 b+ c& H a2 K
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
8 N6 H0 O* N+ m3 V t②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
# K7 x% K. x. S5 x) fⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
0 `! z+ b/ ?& s2 ?# V. w. C CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
/ Z; s3 V2 C9 Z, a4 A f+ d6 d Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。. v5 f) `; P O- J& k2 q8 c) |' H
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
$ z0 }- o9 v4 ^3 f3 M, q5 ^ 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
& y. Y/ G) R" L( g. v1 K. G cTnI、cTnT的优点:
! f/ O& j# e. |' W 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。( `/ t$ e+ T7 o
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。5 g0 _ F0 d$ h: L9 p2 e1 K& g
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
: X# z9 r: m2 d. G+ P 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。, ]8 p7 |- C- d' k* T! \6 g
 cTnI、cTnT的缺点:$ D# o4 i( h. m, w! y! m
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
( m W7 e; D! o5 J 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 ) I: t7 y! l1 z2 D: k$ i$ ]2 r
Ⅳ、研究中的新标志物$ l1 F0 v3 `* q
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
0 A3 Z0 Q% W4 G4 c' ~% QFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 ! }) y0 S! P. S4 m( i3 K: ^
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。+ e' k4 D3 ~5 o! z/ o& g$ `
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。/ X. Z4 r4 _ L8 E
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 8 N h' G& e" t% |! x
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。& L( E4 x8 d0 d/ c; K9 f3 e) j
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。- |/ W7 _1 T3 C- d
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
& m b1 N* Z) W0 _' M. K+ T! CⅣ、研究中的其它新标志物 K* d8 y1 O _2 H8 w
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。% o7 C- B, L: C' ~
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。" H" p+ F$ v- [: H$ B: S& j
2、心肌损伤标志物的临床应用- B: I9 N: e( N+ U& s# `3 A& w4 A
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则; u) _& T/ S/ ?
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。0 {; l B) q$ D; b8 ]0 S3 t7 l
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
4 B: \# I/ [9 [) } Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
9 S- z/ o5 N/ ^. [( G ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
6 g! j5 B ]6 N: y( ~( E5 h 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。+ y" `% z9 j! y/ h5 B6 [
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
; ]; S1 \' u/ O 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
) B/ R3 R* l" V) q 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
( x6 A3 ]8 h; m# c! ?! v' l ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。( V! z& ?1 U6 q( Y
(二)了解心脏功能的标志物' C- I" W- |$ q9 H! D1 U1 f' j: P
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
5 Q+ Q) ?& |" I 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
) h! \! @" M" q, ^5 S' W- e% u 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
4 B F3 Y, s" ^3 ]3 z Q( v 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。$ t" X, S8 o" r3 v k* L, J: {' n
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。: Z5 [' J% z* i/ t r
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
: w. R; N) ^6 i6 G# p9 M 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
& \' n/ k3 D& N6 ?1 o/ A' a 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
0 n+ l# g7 h- W/ Z* w 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
1 k( X. T# V/ o BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:; k% e# g' O3 u( n9 Q* l e
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。9 Q c3 e+ b: s) ~ {. E
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。, O+ [+ ?" s: w/ X0 i
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。" K4 ?- L# p. M% {9 d' T
 临床应用注意:
$ m& l- u8 `( ^; D+ } 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。9 n v8 J ?( k/ Q* v
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
7 b8 B, C7 o* Q2 V/ V/ t(三)心血管炎症疾病的标志物
* N( P0 q9 H1 F6 E 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。, c" S6 | c k5 z# j: X6 {- J
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
0 X& N. `& @3 o% \( s8 `CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
b6 o5 ]1 l, U; k8 s0 i3 ] 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
& g9 p& x4 M) Q8 g" H; |2 ^+ x CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
5 k2 T" d+ O. m% h) N6 G( | CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;1 S# v+ r; _6 X
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
. x5 }7 u/ M- @& P超敏CRP(hs-CRP):
7 _, U# W8 m" w) w& e' P* I* k 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。+ Y) L" R9 s' W0 P7 m+ M
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。 e: F+ n& d, x5 J; N
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
/ D2 e' ?+ k/ C/ b9 x, E0 H5 n 超敏CRP(hs-CRP):& E O6 P! G% O8 ]9 K
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 $ b0 ?( f+ c9 C4 y$ C
三、临床应用咨询
+ Y1 B; P1 U' b/ w, B 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
5 @0 ?; h5 S# n2 ?8 { 技术的原因!4 X1 P1 Y; O [& Y" o
 临床意义的原因! f* ^* _0 u' O4 M1 M
 2、CKMB>CK?
" ^+ u+ v2 M9 A" q 技术的原因!. P' ]! z% p$ m. v1 D* j
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。4 K6 }1 p0 @) d( t$ G$ i, Q
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
# U3 k% W& J; [5 D7 _ CKMB=CK-B×28 Z: h8 i- ~; t! Y
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。8 M0 b! e+ F9 B- G
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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