WCLC2021丨免疫治疗驱动基因阳性NSCLC研究

对于EGFR+、HER2+、ALK+等肿瘤驱动基因阳性的患者来说，靶向药物是一种理所当然的选择，而免疫治疗则像是一条距离很近又绝不相交的平行线。

很少有驱动基因阳性的患者跨过这道线去选择免疫，免疫治疗对于EGFR阳性患者的收益通常也不高。

不过，最新的世界肺癌大会WCLC的报道中，出现了几项有关免疫治疗针对EGFR阳性患者、HER2+阳性患者的研究。免疫治疗也能覆盖靶向治疗人群吗？

帕博利珠单抗联合铂类化疗治疗

复发性EGFR/ALK阳性非小细胞肺癌

单剂免疫检查点抑制剂对EGFR/ALK突变的非小细胞肺癌患者的疗效有限，为了探索免疫联合治疗方案，研究者进行了一项II期研究，以评估帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对这些驱动基因阳性患者的疗效。

1 S7 i! h7 j+ c& K9 H

临床招募33例曾接受过靶向治疗后复发的EGFR突变或ALK重排NSCLC患者，原计划设置独立的EGFR突变和ALK重排NSCLC两个队列，分别招募28名可评估患者，但由于报名缓慢而终止。

, d& r1 A2 }9 k) u# T# p, k9 N* C

其中26例为EGFR突变的NSCLC（13例del19，9例L858R），64%为女性，中位年龄67岁，先前接受治疗次数的中位数为1（范围1-3）。在这26例EGFR阳性的非小细胞肺癌患者中，有22例曾接受过奥希替尼治疗，中位治疗周期数为6个（2-24个周期），其中4名EGFR+患者仍在接受奥希替尼治疗。

EGFR+和ALK+患者的应答率（95% CI）分别为42%（23%，63%）和29%（4%，71%）。患者每3周静脉注射卡铂AUC5，培美曲塞500 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg。4个周期后，患者持续使用培美曲塞和帕博利珠单抗达2年。前6个周期中，每2个周期评估一次疾病，之后的检测可自行决定。主要终点为RECIST 1.1定义的应答率。次要终点包括PFS和OS。

6 u, G$ J8 j8 @. G9 D. R
9 Y" W' g( ]) \* G: `

治疗前评估患者肿瘤的PD-L1表达,并在第1和第3个周期之前收集血液循环肿瘤细胞（CTCs）。

) R4 B8 s9 ?2 @+ a  C

结果：所有患者包括EGFR+患者的中位缓解持续时间为6.1个月。

+ S: F1 T) o: g' Y, w1 n0 g3 a
; l9 l3 _% w- I6 y& E

30位患者具有PD-L1表达，其中17位>1%。肿瘤PD-L1表达<1%的患者与≥1%相比，生存率无显著差异。在有样本的15名EGFR+患者中，基线检查时CTC计数中位数为4/ml（0-23）。治疗期间CTC计数减少与增加的EGFR+患者的中位总生存期分别为18.5个月与18.5个月（OS p=0.52）。

, E  o2 W- J( d& [- M

最常见的不良反应是疲劳、恶心、细胞减少、咳嗽和呼吸困难。最常见的≥ 3级毒性为中性粒细胞减少、血小板减少、血栓栓塞和AST/ALT升高。有一名患者发生肺炎。

结论：在复发性EGFR突变的NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合化疗的客观缓解率ORR为42%，中位无进展生存期mPFS为8.3个月，中位总生存期mOS为22个月。这些结果证明了在该患者群体中进一步研究这种组合的必要性。不过ALK患者仅有7例，结果并不理想。

6 I( C' ^5 }. l- C/ T4 L" O; |

阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和化疗（IMpower150）治疗IV期非小细胞肺癌

来自澳大利亚的IMpower 150研究数据，化疗中加入阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗IV期非小细胞肺癌。

对接受IMpower150方案治疗的IV期非小细胞肺癌患者（非肺鳞癌）进行回顾性评估，其中包括EGFR突变阳性患者、脑膜转移患者。

( J9 l- e8 i3 q; W/ {5 g: q1 G

研究目的在于填补之前的IMpower 150对于驱动基因阳性以及脑膜转患者的真实世界疗效和毒性数据的空缺，持续观察其有效性与不良反应。

# A$ d; F' A. T6 U

/ H7 v1 l; z2 v
; M. J3 o# j; z' r7 N+ D  S1 v

2018年7月至2021年4月间，共纳入54名患者，中期分析平均随访7.8个月。患者中位年龄为60.5岁（33-81岁），50%为男性，88%的患者ECOG评分在 0-1。

15位（28%）患者未接受过治疗，11位（20%）患者经历过一次治疗，28位（52%）患者先前有过两次以上的治疗。

36例患者（67%）治疗前检测到EGFR突变：其中8例L858R突变，21例外显子19缺失，3例外显子18突变，4例外显子20插入。3例（6%）检测到ALK重排。1例RET突变，6例KRAS突变，1例KRAS/TP53突变，1例TP53突变，1例MET/RET/TP53突变，1例MET/ERBB2/PIK3CA/RICTOR/EGFR扩增。

1 ~. h8 M) H( q, k  ~" `

31位患者明确了PD-L1状态，其中35%的患者PDL-1阴性，42%的患者PDL-1在1-50%之间，23%的患者PD-L1>50%。

( Y( A5 U5 y! }2 l! J% M+ X. f) u! y

临床前检测，23位患者肝转移、23位脑转移、11位软脑膜转移。其中在软脑膜转移患者中，有9例EGFR突变、1例KRAS G12C突变、1例TP53突变。

卡铂和培美曲塞是其中33位患者（61%）最常用的化疗方案。收集临床病理和治疗参数，对毒性、缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）展开分析。

  r. v8 D" l' f+ |* s# c

结果显示，总体人群中客观缓解率（ORR）为58%，其中2位患者完全缓解（CR）。肝转移患者的ORR为61%，脑转移患者为57%，脑膜转移患者为36%。

- A9 p# K: k9 b) b3 p% y  J

/ n5 q8 ^( `2 P! Q2 r

出现进展的患者中，有15位接受了后续的一线治疗，中位PFS和OS为5.1个月和8.3个月。过程中出现的1-2级不良反应，共27例（发生率49%）；3级不良反应25例（45%），4级2例（4%），5级治疗相关死亡1例（2%）。

结论：在驱动基因阳性的患者中，经历过多种治疗（包括靶向）的人群中，包括出现脑膜转的患者，IMpower150方案（即阿替利珠+贝伐珠+化疗）有效性可观。不过此研究的数据量有限，不良反应也不可忽视。

; c- H3 n$ W, k# s

免疫检查点抑制剂治疗

HER2突变型肺腺癌的疗效观察

- H' Q8 R, A3 Z7 A

这是一项关于免疫检查点抑制剂(ICIs)对HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效的评估研究。

对2016年至2021年间在上海肺科医院、上海胸科医院和温州医科大学附属第一医院就诊的HER2阳性肺腺癌患者进行了多中心回顾性研究。HER2的改变通过突变扩增系统（ARMS）进行检测，必要时通过DNA直接测序进行确认。检查肿瘤反应、生存数据和其他基线特征。

6 G4 ~, o. X2 u% b6 Z/ \

共有24例HER2突变型肺腺癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为83.3%，中位PFS为7.4个月。

在接受ICIs作为一线治疗的7名患者中，3名患者有部分缓解（PR），4名患者疾病稳定（SD），ORR为42.9%，DCR为100%。至于治疗数据，5名患者在EGFR/HER2靶向药物治疗前接受ICI（第1组），6名患者在EGFR/HER2靶向药物治疗后接受ICI（第2组），另外13名患者在随访结束日期（2021年4月1日）之前从未接受EGFR/HER2靶向药物治疗（第3组）。

这三组之间的ORR分别为为60%，33.3%，23.1%，（P=0.330）；三组间的DCR分别为80%，100% ，76.9%，（P=0.444）。

这项回顾性研究提供了HER2突变患者早期接受PD-1/PD-L1抑制剂的治疗策略，有可能改善HER2患者的生存期。

结 语

单免疫治疗能否作为驱动基因阳性患者靶向耐药后的新道路，上述WCLC的几项研究为大家做了初步探索。希望能在不久的将来看到更大规模的临床研究与对照数据，给NSCLC患者带来更多选择。