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近日,瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后,肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少,杀伤性T细胞则明显增加,从而抑制肿瘤的生长,同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此,阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用,进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。
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9 N. l. z/ {) W' `) m! _在免疫系统中,杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档,在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时,是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。
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4 a; {6 ?0 q- f8 G: K# a0 o% D# M我们知道,在恶性肿瘤中,肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一,通过免疫抑制微环境,肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击,产生免疫逃逸。既往研究发现,杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制,把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”,抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。
2 } w: Y: o1 z! h# z" D6 Q" K- C如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞,是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力,同时又不影响正常的免疫调节功能?
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+ N$ l8 i7 ?( V为了探索这个问题,首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征,并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。
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他们发现,这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显,其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体,负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运,CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子,这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中,CD36的表达水平更高。
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+ q, h% x: K2 a: I. B肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加
: R/ f4 z5 N1 Q( v* a& j不仅仅是乳腺癌患者,研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型,以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。
- P; W; i" [# y0 |# d. N在多种肿瘤模型中都发现了这一现象,说明这并不是一个偶然的事件,而是普遍存在的。接下来,研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。
8 a4 `# W6 L8 {: `* C! k他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠,来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现,缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物,以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。
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而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ(INF-γ)和肿瘤坏死因子(TNF)的水平明显增加,这意味着,CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。
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除此之外,CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能,还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示,CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖,但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现,线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。
& d. I, O( [- ]4 O. x; m研究人员推测,肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境,改变了代谢途径,帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。
$ [! d# T3 H2 i6 l6 ?3 m那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢?这究竟是哪个基因进行调控的呢?通过对比发现,肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加,而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节,来改变代谢。
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经过逐一实验,研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加,凋亡减少,在不缺失CD36的情况下,PARP-β的激活还增强了CD36的表达,进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。
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' X0 q$ @6 X$ @# N最后,为了验证抗癌效果,研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体,并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现,肿瘤中调节性T细胞的水平降低,杀伤性T细胞的浸润增加,显著抑制了肿瘤的生长。
! Z- Z @- _0 Z然而,肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的,还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来,同时使用阻断CD36和PD-1。
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他们将小鼠分为四个小组:第一组是普通肿瘤小鼠(蓝),第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠(红),第三组接受PD-1治疗的小鼠(黑),第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠(绿)。
$ `( d9 h2 {# G, s1 J结果发现,与其他三组相比,联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲,也延长了小鼠的生存期,超过50%的小鼠活过了28天。
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7 V# M% a9 F7 k这项研究表明,CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞,使它们能更好地适应肿瘤微环境,抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36,则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”,这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。
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