HER2与乳腺癌、肺癌的关系

作者：潜水
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: q4 e# q- X( _7 l一、 什么是HER2？
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' a& }" M1 X. O+ E要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：

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, x5 U5 O( g, Z2 W3 \. F3 f1. 原癌基因

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就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。



2. 抑癌基因
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就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。
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人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。
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而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
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在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
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目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。


图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
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! j- G5 g$ @! V! t" {9 c二、HER2扩增与突变
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突变、扩增的定义如下：
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1. 突变



指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
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0 h/ J7 B7 c5 A  Z  {+ m就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
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5 s' M3 m# j& |: j" E3. 高表达
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0 d, D$ S) }7 [8 m, T4 n  s; ^正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
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: i$ z6 E& o* V# W2 g, t2 O( \总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。

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: _% o8 q; z9 B& n5 h3 k, ^8 y/ {, ]6 ^检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。

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& X% h( Y2 a/ l' _0 d. @三、HER2异常与乳腺癌的关系

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% `+ Y, s: r  O# b2 K( f乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）

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- n% C/ g* a# m6 ^图 2 HER2在乳腺癌中的表达
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( o; _) q% V' `6 d（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）


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然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
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在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
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吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
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) s+ |: Z3 j6 R# f' T乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。


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总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。

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四、HER2与肺癌的关系
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- Y- v) E9 f: }& ?# \对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。



目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。

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9 f9 B% n5 E7 ^$ m" w对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。

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$ H- z" j3 I6 a7 c8 {3 e( I目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
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但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。
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2 Z0 P* z' }" R: v/ X- r  L9 D但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。

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此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。


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参考文献
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! b0 ?( g# b& k8 i1 f! z/ m[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

; K8 M9 }+ h0 V& j[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.

( R/ K& m' K- f- L8 d3 Q[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).

/ P' ?$ t( C2 i, ?) t/ g+ g[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537

[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286